新しい抗生物質「ロラマイシン」は、マウスモデルの急性肺炎や敗血症において、薬剤耐性菌感染症を減少または消失させる一方で、マウスの腸内の健康な微生物を保護することが確認されました。この発見は、新世代の抗生物質の可能性を示唆しています。
研究の詳細は、2024年5月29日にNatureに掲載された論文「A Gram-Negative-Selective Antibiotic That Spares the Gut Microbiome（腸内微生物を保護するグラム陰性菌選択的抗生物質）」に記載されています。イリノイ大学アーバナ・シャンペーン校の化学教授ポール・ハーゲンロザー博士（Paul Hergenrother, PhD）と元博士課程の学生クリステン・ムニョス（Kristen Muñoz）によって主導されたこの研究は、多剤耐性菌株に対する効果を確認し、病院関連の危険な細菌感染症であるクロストリジオイデス・ディフィシル（Clostridioides difficile）をも防ぐことができました。
「私たちが日常的に使用している抗生物質は、感染症と闘い、場合によっては命を救う一方で、有害な影響も及ぼしています」と、ハーゲンロザー博士は述べています。「これらの抗生物質は、感染を治療する過程で私たちの良い細菌も殺してしまうのです。そこで、病原菌を殺し、有益な細菌を残す次世代の抗生物質について考え始めました。」
多くの研究で、抗生物質による腸内微生物叢の乱れが、さらなる感染症への脆弱性を高め、消化器系、腎臓、肝臓などの問題と関連していることが示されています。
ムニョスは、「現在臨床で承認されている抗生物質のほとんどは、グラム陽性菌を殺すか、グラム陽性菌とグラム陰性菌の両方を殺すものです」と述べています。
グラム陽性菌とグラム陰性菌は、細胞壁の構造が異なります。グラム陰性菌は二重の保護層を持ち、殺菌が難しいとされています。
利用可能なグラム陰性菌感染症の治療薬は、他の有益なグラム陰性菌も殺してしまう傾向があります。例えば、グラム陰性菌専用の抗生物質として承認されている数少ない薬の一つであるコリスチンは、C. difficile関連の下痢や偽膜性大腸炎などの重篤な合併症を引き起こす可能性があります。また、肝臓や腎臓への毒性もあり、「そのためコリスチンは最後の手段としてのみ使用されることが多い」と研究者らは書いています。
グラム陰性菌を無差別に攻撃することに伴う多くの問題に取り組むため、チームは製薬会社アストラゼネカによって開発された一連の薬剤に注目しました。これらの薬剤は、グラム陰性菌に特有のリポタンパク輸送系であるLolシステムを阻害します。病原菌と有益菌では遺伝的に異なるため、研究者らは細胞培養実験で有益なグラム陰性菌と病原性グラム陰性菌を区別する可能性があるとして、この抗生物質をさらに探索しました。
ムニョスは一連の実験で、Lol阻害剤の構造変異を設計し、細胞培養でのグラム陰性菌とグラム陽性菌に対する効果を評価しました。新しい化合物の一つ、ロラマイシンは、グラム陰性病原菌の一部の「実験室株、例えば大腸菌、肺炎桿菌、エンテロバクター・クロアカエ」に選択的に作用することが分かりました。ロラマイシンは細胞培養においてグラム陽性菌に対しては全く影響を及ぼしませんでした。高用量では、ロラマイシンは多剤耐性の大腸菌、肺炎桿菌、エンテロバクター・クロアカエの臨床分離株の最大90%を殺菌しました。
薬剤耐性の敗血症や肺炎のマウスに経口投与すると、ロラマイシンは敗血症のマウスの100%、肺炎のマウスの70%を救命しました。
ロラマイシンが腸内微生物に与える影響を詳しく調べるため、徹底的な研究が行われました。
「マウスの微生物叢は人間の感染症をモデル化するのに適しています。なぜなら、人間とマウスの腸内微生物叢は非常に似ているからです」とムニョスは述べています。「抗生物質がマウスにおいて腸内微生物叢の乱れを引き起こすことが示されている研究は、人間にも同様の影響を及ぼすことを示唆しています。」
標準的な抗生物質であるアモキシシリンとクリンダマイシンの治療は、マウスの腸内の細菌集団の全体的な構造に劇的な変化を引き起こし、いくつかの有益な微生物群の豊富さを減少させることが確認されました。
「対照的に、ロラマイシンは3日間の治療やその後の28日間の回復期間中、分類学的構成に大きな変化を引き起こさなかった」と研究者らは書いています。
ハーゲンロザー博士は、研究結果を拡張するためにはさらに多くの年数が必要であると述べています。ロラマイシンや類似の化合物は、さらに多くの細菌株に対して試験され、詳細な毒性学研究が行われる必要があります。新しい抗生物質も、抗生物質で治療された細菌で発生する抗薬性の発現の速さを評価する必要があります。
この研究は、有益な腸内細菌を保護しながら病原菌を殺す抗生物質がグラム陰性菌感染症に対して開発できることを示す概念実証となっています。
この研究は、国立アレルギー感染症研究所（NIAID）と国立衛生研究所（NIH）の支援を受けています。
ハーゲンロザー博士は、イリノイ大学のがんセンター、カール・イリノイ医科大学、カール・R・ウォースゲノミクス生物学研究所の教授も務めています。研究の共著者には、イリノイ大学の病理生物学教授ジー・ラウ、化学教授エマド・タジコルシッド、ロイ・J・カーバー・バイオテクノロジーセンターのクリス・フィールズとジェシカ・ホームズが含まれます。
この研究は、抗生物質ロラマイシンが薬剤耐性菌感染症を効果的に治療しながら、健康な腸内微生物を保護する可能性を示しました。今後の研究では、さらなる細菌株に対する試験や詳細な毒性学研究が必要です。ロラマイシンは、病原菌のみを狙い撃ちにし、有益な細菌を保護する次世代の抗生物質として期待されています。
[Nature articles] [Nature News article] [Nature journal abstract]
