「敵に塩を送る」――まさか、病原菌と戦うための切り札である「抗生物質」が、細菌にとっての“塩”になっていたとしたら？最新の研究が、抗生物質が細菌を追い詰めることで、かえって生き残りを助け、最強の耐性菌へと進化させる手助けをしてしまうという、衝撃的なメカニズムを明らかにしました。これは、世界的な脅威である薬剤耐性菌との戦い方を、根本から見直すきっかけになるかもしれません。
抗生物質は細菌を撲滅するはずですが、時にこれらの薬剤は微生物に予期せぬ利点を与えてしまうことがあります。ラトガース・ヘルス（Rutgers Health）による新しい研究は、尿路感染症の主要な治療薬であるシプロフロキサシンが、大腸菌（Escherichia coli, E. coli）をエネルギー危機に陥らせ、その結果、多くの細胞が死を免れ、完全な薬剤耐性の進化を加速させることを示しています。
「抗生物質は、実は細菌の代謝を変化させることがあります」と、ラトガース・ニュージャージー医科大学（Rutgers New Jersey Medical School）で医師科学者を目指す博士課程の学生であり、2025年6月9日に学術誌『Nature Communications』に掲載された論文の筆頭著者であるバリー・リー氏（Barry Li）は語ります。「私たちは、それらの変化が細菌の生存の可能性に何をもたらすのかを確かめたかったのです」。このオープンアクセスの論文のタイトルは、「Bioenergetic Stress Potentiates Antimicrobial Resistance and Persistence（生体エネルギー的ストレスは薬剤耐性とパーシスタンスを増強する）」です。
リー氏と責任著者であるジェイソン・ヤン博士（Jason Yang, PhD）は、細胞にエネルギーを供給する分子燃料であるアデノシン三リン酸（ATP）に焦点を当てました。ATPレベルが急落すると、細胞は「生体エネルギー的ストレス」を経験します。そのストレスを模倣するため、チームはATPやその関連分子であるニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（NADH）を常に消費する遺伝的な排出口を持つ大腸菌を設計しました。そして、この遺伝子改変株と通常の細菌の両方を、シプロフロキサシンと戦わせました。
その結果は研究者たちを驚かせました。薬剤と遺伝的な排出口はそれぞれATPを激減させましたが、細菌は減速するどころか、むしろ活動を活発化させたのです。呼吸は急増し、細胞はDNAを損傷しうる活性酸素分子を過剰に放出しました。この狂乱状態は、2つの厄介な結果を生み出しました。
第一に、より多くの細菌細胞が生き残りました。
タイムキル試験では、ストレスを受けた細胞は、受けていない対照群と比較して、致死量のシプロフロキサシンに10倍も多く耐えました。パーシスター細胞と呼ばれるこれらのしぶとい生き残りは、薬剤がなくなるまで息を潜め、その後再び活動を開始して新たな感染を引き起こします。
長い間、パーシスター細胞の形成は代謝の低下が原因だと考えられてきました。
「人々は、代謝が遅いほど殺菌されにくくなると予想していました」とリー氏は言います。「しかし、私たちはその逆を見ました。細胞はエネルギータンクを再充填するために代謝を活発化させ、それがストレス応答をオンにして、殺菌を遅らせるのです」。
追跡実験により、この保護効果は、ストレス下で細胞を再プログラムする細菌の警報システムであるストリンジェント応答（厳密応答）に起因することが突き止められました。
第二に、ストレスを受けた細胞は、より速く変異して抗生物質耐性を進化させました。
パーシスターが感染をくすぶらせ続ける一方で、遺伝的な耐性は薬剤を完全に無力化する可能性があります。ラトガースのグループは、大腸菌を段階的に高濃度のシプロフロキサシンに曝露させる実験を行い、ストレスを受けた細胞が正常な細胞よりも4ラウンド早く耐性閾値に達することを発見しました。DNAシーケンシングと古典的な変異試験により、その原因は酸化損傷とエラーを起こしやすい修復メカニズムであることが示されました。
「代謝の変化が、抗生物質の効果を低下させ、細菌が耐性を進化させるのを助けているのです」と、同学部の助教であり、微生物学・生化学・分子遺伝学のチャンセラー・スカラーであるヤン博士は述べています。
予備的な測定では、シプロフロキサシンに加えて、ゲンタマイシンやアンピシリンもATPを枯渇させることが示されています。このストレス効果は、ATPショックに非常に敏感な結核菌を含む、全く異なる病原体にも及ぶ可能性があります。
もしそうであれば、この発見は世界的な脅威に新たな光を当てることになります。抗生物質耐性は、すでに年間127万人の死因となっています。治療による代謝への影響を無視した戦略は、重要な鍵を見逃しているかもしれません。
この発見は、抗生物質の開発と使用に関して、いくつかの変更を示唆しています。
第一に、抗生物質候補について、意図しないエネルギー枯渇の副作用がないかスクリーニングすること。第二に、既存の薬剤に、ストレス経路をブロックしたり、過剰な酸素ラジカルを除去したりする「抗進化ブースター」を併用すること。第三に、可能な限り高い用量で感染を一掃するという考え方を見直すこと。過去の研究と今回のデータの両方が、極端な濃度が、細菌を保護するまさにそのストレスを引き起こす可能性があることを示唆しています。
「細菌は、我々の攻撃をトレーニングキャンプに変えてしまうのです」とヤン博士は言います。「もし私たちがそのキャンプへの電力を断つことができれば、抗生物質をより長く有効に保つことができるでしょう」。
リー氏とヤン博士は、微生物のエネルギー危機を「盾」ではなく、再び「アキレス腱」に戻すことを期待して、生体エネルギー的ストレスを和らげる化合物のテストを計画しています。
