ウェイル・コーネル医学の研究者による新しい研究では、ラボで育てた組織であるオルガノイドを使用してがんをモデル化する薬剤スクリーニングシステムが、将来の膵臓がん治療の有望なターゲットを発見するのに役立ったことが報告されています。
この研究は2023年12月26日に「Cell Stem Cell」に掲載され、科学者らは膵臓腫瘍オルガノイドに6,000以上の化合物をテストしました。これらのオルガノイドには、膵臓がんを引き起こす一般的な変異が含まれています。彼らは、ペルヘキシリンマレイン酸という既存の心臓薬が、オルガノイドの成長を強力に抑制することを発見しました。論文のタイトルは「A Pancreatic Cancer Organoid Platform Identifies an Inhibitor Specific to Mutant KRAS」（膵臓がんオルガノイドプラットフォームは変異KRAS特異的な抑制剤を同定する）です。
研究者らは、オルガノイド内のがんを引き起こす変異が異常に高いコレステロールの産生を強制し、この薬がその作用を大きく逆転することを発見しました。
「私たちの発見は、ほとんどの膵臓がんで標的にできる可能性のある、過剰活性化したコレステロール合成を特定します」と、ウェイル・コーネル医学の外科学研究副部長で、ピーター・I・プレスマンMD外科学教授、およびハートマン治療器官再生研究所のメンバーであるトッド・エヴァンス博士（Todd Evans, PhD）は述べています。
「この研究はまた、遺伝的によく定義されたオルガノイドを使用してがんをモデル化し、新しい治療戦略を発見する価値を強調しています」と、ゲノムヘルスセンターのディレクターで、キルツファミリー外科学教授、およびハートマン治療器官再生研究所のメンバーであるシュイビン・チェン博士（Shuibing Chen, PhD）は述べています。
研究のもう一人の共同主著者は、ウェイル・コーネル医学の外科学部門の研究助教授であったフォン・チェン・パン博士（Fong Cheng Pan, PhD）です。
研究の共同第一著者は、ポスドク研究員のシャオファ・ドゥアン博士（Xiaohua Duan, PhD）、講師のトゥオ・チャン博士（Tuo Zhang, PhD）、および訪問フェローのリンリン・フォン博士（Lingling Feng, PhD）で、彼らは研究中ウェイル・コーネル医学に所属していました。
腫瘍オルガノイドベースのスクリーニングシステム
オルガノイドは、健康と病気の組織を研究するための人気ツールとなっています。これらは、人間または動物の組織から作られ、器官の複雑な構造の多くを再現し、精密なモデリングのために遺伝的にエンジニアリングすることができます。特に、これらの腫瘍オルガノイドが人間の組織から派生している場合、それらは任意の動物モデルよりも人間のがんをより良くモデル化する可能性を持っています。
研究では、膵臓がんの最も一般的な形態である膵管腺癌（PDAC）のオルガノイドベースの自動薬剤スクリーニングシステムを設立しました。PDACは最も治療が困難で致命的ながんの一つです。これらのオルガノイドは、通常のマウスの膵臓組織から作られ、人間の膵臓腫瘍を駆動することが知られているさまざまなセットの変異を含むようにエンジニアリングされました。すべてのオルガノイドにはKrasG12Dが含まれており、これはPDACのほとんどの症例で見つかるがんを駆動する変異遺伝子のマウスバージョンです。
研究者らは、FDAが承認した薬剤を含む6,000以上の化合物のライブラリーをオルガノイドでテストし、その成長を大幅に妨げることができるいくつかを特定しました。これらの中で最も優れたものはペルヘキシリンマレイン酸であり、これは狭心症と呼ばれる心臓病を治療するために使用される古い薬です。この薬の適度な用量は、すべてのKrasG12D含有オルガノイドの成長をブロックし、そのうちのいくつかを数日以内に完全に破壊しましたが、変異を欠いている健康なオルガノイドには悪影響を及ぼしませんでした。この薬は、マウスおよびヒトのPDAC由来の腫瘍オルガノイドに対して、マウスに移植された場合、およびKras変異の他のタイプを持つヒトの腫瘍オルガノイドに対しても同様の効果を示しました。
処理されたオルガノイドと処理されていないオルガノイドの遺伝子活動パターンを比較することで、研究者らは、がん関連の変異Krasがオルガノイド細胞内のコレステロールの生産を大幅に促進し、ペルヘキシリンマレイン酸がSREBP2と呼ばれる主要なコレステロール代謝経路調節因子を阻害することによってこの効果に対抗することを発見しました。
コレステロールは新しい細胞を作るために使用される基本的な構成要素であり、細胞生存の促進者でもあるため、コレステロールの役割の発見は完全には驚くべきことではありません。すでに、コレステロールは肺腫瘍を含む他のいくつかの腫瘍の悪性成長を支える重要な要素として知られています。現在、結果は、PDACに対する新しい治療戦略としてそれを標的にすることが有効であることを示唆しています。
ペルヘキシリンマレイン酸がいくつかの異なるKras変異を持つヒトのオルガノイドで有効であったことは、ターボチャージされたコレステロール合成がKRAS変異がんに対する一般的な治療標的であることを示唆しています。
「私たちは、私たちのコレステロール標的戦略が特定のKRAS変異に依存しないことを願っており、治療された腫瘍が耐性を進化させるのが難しくなるようにします」と、サンドラおよびエドワード・マイヤーがんセンターのメンバーでもあるエヴァンス博士は述べています。
ペルヘキシリンマレイン酸はそのままの状態でPDACの治療に使用されることはないでしょう。オーストラリアや他のいくつかの国では依然として狭心症の薬として処方されていますが、重篤な副作用を引き起こす可能性があります。これには肝損傷や末梢神経損傷が含まれ、これが1980年代にいくつかのヨーロッパ市場から撤退した理由であり、アメリカ合衆国では承認されていません。
「私たちはがん治療のためにより良い化合物を求めています」と、チェン博士は述べています。薬の化学構造の単純さは、その効力、安全性、血中半減期、およびその他の特性を改善するためにおそらく修正できることを示唆しています。
チームは現在、PDAC薬のより洗練された候補の開発の出発点として、またPDACおよび他のがんでのコレステロール合成を研究するための実験室ツールとして、ペルヘキシリンマレイン酸を使用する計画です。
ウェイル・コーネル医学の多くの医師や科学者は、科学的イノベーションを促進し、専門的なガイダンスを提供するために外部の組織と関係を維持し、協力しています。機関は、透明性を確保するためにこれらの開示を公表しています。この情報については、チェン博士とエヴァンス博士のプロフィールをご覧ください。
