インパラは時速80キロ以上のスピードで駆け抜け、9メートルもの距離を一気に跳び越えることができる。しかし、その金メダル級の運動能力は、サハラ砂漠以南の川辺では通用しない。水中から姿を現したナイルワニがインパラを捕らえるとき、その悪名高い歯は後ろ足に食らいつき、2000キログラム以上の力で顎を食い込ませる。しかし、インパラが死ぬのは水が原因である。深い呼吸をするワニは獲物を深いところまで引きずり込んで溺死させるのだ。
ワニが待ち伏せに成功したのは、ナノサイズのスキューバタンクであるヘモグロビンが血流に乗って、肺から組織へゆっくりと、しかし着実に酸素を送り込むからである。この特殊なヘモグロビンの超効率性から、生物学者の中には、なぜ世界中の顎のある脊椎動物の中で、ワニだけが呼吸を最大限に活用する最適な方法を発見したのだろうと考える者もいる。
ネブラスカ大学リンカーン校のジェイ・ストルツ博士らは、ワニや鳥類の祖先である2億4千万年前の古生物のヘモグロビンを統計的に復元し、実験的に復活させることによって、その理由について新たな洞察を得た。ワニのヘモグロビンのユニークな特性は、以前の研究で示唆されたようなわずか数個の重要な突然変異を必要とするのではなく、赤血球の複雑な構成要素を散在させる相互に関連した21個の突然変異に由来していることが判明したのである。
この複雑さと、1つの突然変異がヘモグロビンに引き起こす複数のノックオン効果により、自然界が数千万年かけても辿り着けないほど迷宮入りの進化経路が形成されたのかもしれないと、この研究者は述べている。
この研究の筆頭著者で、ネブラスカ大学のウィラ・キャザー生物科学教授であるストルツ博士は、「もし、そんな簡単なことなら、ほんの少し変えるだけで、誰もがやっていることだろう。」と語った。
ヘモグロビンはすべて、肺で酸素と結合してから血流に乗り、最終的には酸素を必要とする組織に放出する。ほとんどの脊椎動物では、ヘモグロビンが酸素を捕獲して保持する親和性は、有機リン酸塩と呼ばれる分子によって決定される。有機リン酸塩はヘモグロビンに付着することで、貴重な荷物を放出するようにヘモグロビンを誘導する。
しかし、ワニやアリゲーターなどのワニ類では、有機リン酸塩の代わりに、二酸化炭素を分解して生成される重炭酸塩という分子がその役割を担っていたのである。この重炭酸塩が、ヘモグロビンが酸素を最も必要とする組織へ酸素を供給するのを促すのである。
「それは、ワニがそのオンボード酸素貯蔵量を効率的に利用することを可能にする、一種の徐放メカニズムを提供する超効率的なシステムだ 」と、ストルツ博士は言う。「それが、彼らが水中に長く留まることができる理由の一部なのだ。」
ストルツ博士の研究室のポスドクだったチャンドラセカール・ナタラヤン博士、トニー・シニョーレ博士、ナイム・バウティスタ博士は、すでにワニのヘモグロビンの仕組みの解明に成功していた。ストルツ博士のチームは、デンマーク、カナダ、米国、日本の研究者とともに、酸素運搬の驚異がどのようにして生まれたのか、学際的な研究に乗り出すことにしたのである。
ワニのヘモグロビンの進化を理解しようとする以前の研究では、既知の突然変異をヒトのヘモグロビンに組み込んで、機能的な変化を調べるというものであったが、通常はほとんど変化がなかった。しかし、ストルツ博士は、自分の研究室で得られた最近の知見から、このアプローチには欠陥があることを確信した。結局のところ、ヒトのヘモグロビンと、現代のワニが進化した古代の爬虫類のヘモグロビンには、多くの違いがあったのである。
「重要なのは、突然変異が実際に進化した遺伝的背景に対する影響を理解することだ。つまり、現代の種のタンパク質間の水平比較ではなく、祖先と子孫のタンパク質間の垂直比較を行うことだ」と、ストルツ博士は述べている。「このアプローチによって、実際に何が起こったのかを解明することができるのだ。」
研究チームは、再構成した3種類のヘモグロビン（2億4000万年前の古生物の祖先、鳥類の最後の共通祖先、そして現代のワニ類の8000万年前の共通祖先）を実験室で試した結果、ワニの祖先のヘモグロビンだけが、リン酸結合を欠き、重炭酸塩感受性を持つことを確認した。
古細菌とワニの祖先のヘモグロビンの設計図を比較することで、ヘモグロビンの骨格のつなぎ目であるアミノ酸の変化が重要であることが判明したのだ。そこでストルツ博士らは、これらの変異を調べるために、ある種のワニ特有の変異を先祖の古細菌ヘモグロビンに導入し始めた。研究チームは、古生物のヘモグロビンを現代のワニのヘモグロビンに近づける変異を特定することで、ワニ特有の性質につながる変化を突き止めたのだ。
従来の常識に反して、ストルツ博士とその同僚らは、進化したヘモグロビンの重炭酸とリン酸に対する反応性の変化は、異なる変異の組み合わせによってもたらされており、一方の機構の獲得が他方の機構の喪失に依存しないことを発見した。この比較から、リン酸結合部位を取り除くには数個の変異で十分であるにもかかわらず、リン酸感受性を完全になくすには、他の複数の変異が必要であることも判明した。同じように、2つの突然変異が重炭酸塩感受性の出現を直接的に促進するようだが、それは、ヘモグロビンの離れた領域における他の見逃しやすい突然変異と組み合わされるか、それに先行された場合に限られる。
ストルツ博士は、この発見は、突然変異の組み合わせが、個々の効果の総和を超越した機能的変化をもたらすかもしれないという事実を物語っていると述べている。それ自体では何の機能的効果ももたらさない突然変異が、様々な方法で、明確で直接的な結果をもたらす他の突然変異への道を開くかもしれないのだ。同じように、後発の突然変異は、前者が適切な段階を踏んでいなければ、ほとんど影響を与えないかもしれない、と彼は言う。そして、これらの要因のすべては、それが展開される環境によって、加速されたり、妨げられたりするのである。
「このような複雑な相互作用がある場合、ある種の進化的解決策は、ある種の祖先の出発点からしか得られないことを示唆している」とストルツ博士は述べている。「古生物のヘモグロビンの祖先は、現代のワニのヘモグロビンに見られるようなユニークな特性を進化させることが可能な遺伝的背景を持っているのだ。対照的に、哺乳類の祖先を出発点として、同じ性質を進化させる方法があるかもしれないが、それは、全く異なる構造的背景の中で働いているので、全く異なる分子メカニズムを通じてでなければならないだろう。」
良くも悪くも、この研究は、ワニの性能を模倣し、それに近づけることができるヒトのヘモグロビンを工学的に作ることの難しさを説明する助けにもなると、ストルツ博士は述べた。
「よし、この5つの変異が主な原因だ」ということではない。ヒトのヘモグロビンを使って、これらの変異を導入すれば、「ほら、全く同じ性質を持ったヘモグロビンができあがり、我々も2時間水中にいられるようにながるよ」というわけにはいかない。とストルツ博士。「しかし、そうではないことが分かった。"生命の木 "には、"そこから先 "に進めない問題がたくさんあるのだ」。
本研究は2023年1月9日付のCurrent Biology誌で報告され、「クロコダイルヘモグロビンの新規アロステリック特性の進化と分子的基盤（Evolution and Molecular Basis of a Novel Allosteric Property of Crocodilian Hemoglobin）」 と題されている。
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水面下で待ち伏せしていたインパラを飲み込むナイルワニ。研究チームは、古代ワニの祖先のヘモグロビンを復活させることで、他の脊椎動物がなぜワニが何時間も空気なしでいられるような適応を進化させることができなかったのかを説明することに成功した。(Credit: Cell Press / Current Biology / Shutterstock / Scott Schrage, University of Nebraska-Lincoln)
