高齢の父親が子供に多くの遺伝子変異を受け継ぐ理由

このたび、ロックフェラー大学の研究者らが2023年1月12日にNature Ecology & Evolution誌に発表した新しい研究によると、高齢のオスのショウジョウバエが子孫に突然変異を受け渡す可能性が高い理由について述べられており、ヒトにおける遺伝性疾患のリスクに光を当てている。この論文は「ショウジョウバエの老化生殖線の転写および突然変異の特徴（Transcriptional and Mutational Signatures of the Drosophila Ageing Germline）」と題されている。

ロックフェラー大学のリ・ザオ博士の研究室では、精子形成として知られる生殖細胞から精子が作られる過程で生じる突然変異を研究している。その結果、突然変異は若いハエと年老いたハエの両方の精巣でよく見られるが、年老いたハエでは最初からより多く見られることが判明した。さらに、これらの変異の多くは、若いハエの精子形成過程では体内のゲノム修復機構によって除去されるようだが、年をとったハエの精巣では固定化されないことが判明した。

筆頭著者のエヴァン・ウィット博士（同研究室の元大学院生で、現在はバイオマリン製薬の計算生物学者）は、「我々は、古い生殖細胞ほど突然変異の修復効率が悪いのか、それとも単に古い生殖細胞ほど突然変異が多いのかを検証しようとしていた。我々の結果は、実際にはその両方であることを示している。精子形成のどの段階でも、年老いたハエの方が若いハエよりもRNA分子あたりの突然変異が多いのだ。」と語っている。

遺伝子レベルでのセルフケア

ゲノムは、さまざまな修復機構を駆使して整然とした状態を保っている。精巣は、あらゆる臓器の中で最も遺伝子の発現率が高いため、精巣に関しては残業しなければならない。さらに、精子形成において高発現する遺伝子は、そうでない遺伝子に比べて変異が少ない傾向にある。これは直感に反しているように聞こえるが、理にかなっている。精巣がなぜこれほど多くの遺伝子を発現しているのかを説明する一説によれば、それは一種のゲノム監視機構であり、問題のある突然変異を発見し、それを排除する方法である可能性がある。
しかし、古い精子になると、この「草刈り機」の働きは明らかに弱まることがわかった。これまでの研究から、転写された遺伝子のみを修復する「転写結合修復機構」の欠陥が原因である可能性が指摘されている。

遺伝か新しい変異か？

この結果を得るために、ロックフェラー進化遺伝学・ゲノム研究所の科学者らは、約300匹のミバエの精巣から採取したRNAの単細胞配列決定を行った。そのおよそ半分が若齢（48時間）、半分が高齢（25日齢）で、2019年に始めた調査をさらに進めることになった。検出された変異が、ハエの親から受け継いだ体細胞変異なのか、個々のハエの生殖細胞で生じた新生変異なのかを理解するために、彼らはそれぞれのハエのゲノムを配列決定した。そして、それぞれのハエのゲノムを解読し、それぞれの突然変異がオリジナルであることを証明したのである。「この突然変異は、同じハエの体細胞内のDNAには存在しなかったと直接言うことができる」とウィット博士は言う。「我々は、それがde novo突然変異であることを知っている。」

単一細胞RNA配列からゲノム変異を推定し、それをゲノムデータと比較するという従来にない手法により、研究者は変異を発生した細胞型と照合することができた。ウィット博士は、「精子形成の全過程を追跡できるため、細胞タイプ間の変異負荷を比較するのに適した方法だ」と述べている。

人と人とのつながり

次のステップは、さらに多くの年齢のハエに解析を広げて、この転写修復機構が起こりうるかどうかを検証し、もし起こるなら、その原因となる経路を特定することである、とウィット博士は言う。「どのような遺伝子が、突然変異の修復という点で、老齢と若齢のハエの違いを生み出しているのだろうか？」

ミバエは繁殖率が高いので、その突然変異パターンを調べることで、新しい突然変異が人間の健康や進化に及ぼす影響について新しい知見を得ることができる、とザオ博士は言う。

さらにウィット博士は、「より変異した男性の生殖細胞が、より変異していない生殖細胞よりも繁殖力が高いのか低いのか、ほとんど分かっていない。集団レベルを除いては、もし高齢の父親からより多くの突然変異を受け継いだら、新型の遺伝性疾患やある種の癌になる確率が高くなるのかどうか、あまり研究されていないのだ。」と語っている。

[News release] [Nature Ecology & Evolution abstract]