肥満が心筋構造に及ぼす影響：HFpEF患者の新発見

HFpEFは全世界の心不全の半数以上を占めるとされ、米国では心不全患者約350万人がこのタイプに該当します。かつてHFpEFは高血圧に伴う筋肉の肥大（肥大症）と関連付けられていましたが、この20年間で重度の肥満や糖尿病を抱える患者に多く見られるようになりました。しかし、効果的な治療法が限られており、ヒトの心組織を用いた研究が少ないため異常の詳細な解明が難しい状況です。HFpEF患者の入院や死亡率が高い（5年間で30〜40%）ことを考えると、その根本原因の理解が急務とされています。

ジョンズ・ホプキンス大学医学部教授で研究主任を務めるデビッド・カス博士（David Kass, MD）は次のように述べています。「HFpEFは様々な臓器に異常をきたす複雑な症候群です。心不全（HF）と呼ばれるのは、その症状が心筋が弱った患者と似ているからです。しかし、HFpEFでは心筋の収縮は正常であるにもかかわらず、心不全症状が現れます。従来の心不全治療薬では改善が難しい一方、糖尿病や肥満治療薬での成功例が見られます。」

特に、糖尿病治療に使われるSGLT2阻害薬（ナトリウム・グルコース共輸送体2阻害薬）は、HFpEFの症状を改善し、長期の再入院率や死亡率も低下させることが確認されています。また、GLP1受容体作動薬（GLP1-receptor agonist）として知られる肥満治療薬もHFpEF患者の症状改善に寄与しており、現在進行中の研究で死亡率や入院率の低下が確認されるかが調査されています。これらの薬剤は当初、糖尿病治療のために開発されたものですが、HFpEFにも有効であることが示されています。

今回の研究では、糖尿病と肥満が原因でHFpEFを発症した25名の患者から筋組織のサンプルを採取し、健康な臓器提供者14名の心組織と比較しました。研究チームは、筋組織を高倍率で観察できる電子顕微鏡を使用しました。

ジョンズ・ホプキンス大学医学部の心血管専門医マリアム・メデブ博士（Mariam Meddeb, MD, MS）は「従来の顕微鏡では見えない筋細胞の超微細構造を、電子顕微鏡により40,000倍に拡大することで、エネルギー源であるミトコンドリアや力を生み出すサルコメア（筋繊維単位）を詳細に観察できる」と説明しています。

研究の結果、肥満が高度なHFpEF患者の心筋組織には、腫大し、淡く変形したミトコンドリア、脂肪滴の蓄積、また破損したサルコメアといった異常が見られました。このような異常は糖尿病の有無に関係なく、肥満度が高い患者ほど顕著に現れていました。

カス博士は「この研究結果はHFpEFの動物モデルを作成する際の指針となり得る。今回観察された超微細構造異常が、肥満減少に伴って回復し、HFpEFの改善につながるのかを解明することが今後の課題です」と述べています。

今回の発見により、HFpEFの理解が一歩進み、肥満が心疾患に及ぼす影響についての認識が深まりました。今後の治療法のターゲットとして、多くのHFpEF患者に利益をもたらす可能性があります。

研究には他にもナビド・コレイニ氏（Navid Koleini）、モハマド・ケイカエイ氏（Mohammad Keykhaei）、ソヨン・クォン氏（Seoyoung Kwon）、セリア・アボアフ氏（Celia Aboaf）、モハメド・レハール氏（Mohamed Lehar）、カビタ・シャルマ氏（Kavita Sharma）、およびバージニア・S・ハーン氏（Virginia S. Hahn）などが貢献しました。

[News release] [Nature Cardiovascular Research abstract]