脳の片隅にある、忘れ去られた小さな領域。そこに、薬物依存という現代社会の大きな問題を解決する鍵が隠されていました。科学における大きな発見は、時に「誰も見ていない場所を見る」という単純な決断から生まれます。ロックフェラー大学分子生物学研究室のリサーチ・アソシエイト・プロフェッサーであるイネス・イバニェス-タロン博士（Ines Ibañez-Tallon, PhD）は、過去10年間にわたり、この研究を体現してきました。彼女は、脳内の「手綱核」として知られる、これまでほとんど研究されてこなかった小さな領域が、依存症や薬物乱用にいかに大きな役割を果たしているかを明らかにしたのです。この研究は、人々が化学物質への依存を克服するのを助ける新薬開発に向けた、国を挙げたプロジェクトのきっかけとなりました。
手綱核は、灰白質と白質からなる非常に細長い帯状の領域で、その小ささから微細構造と見なされています。これは約3億6000万年前に脊椎動物に初めて現れた、脳の古い部位です。この小さな結節を深く掘り下げたイバニェス-タロン博士は、そこが非常に複雑で高度に接続された指令センターであることを発見しました。それは、高感度センサーと超高速交換台の両方の機能を持ち、ドーパミン、アセチルコリン、セロトニン、ノルエピネフリンといった快感誘発性および調節性の神経伝達物質を産生する脳領域を含む他の領域へ、化学信号を検出・送信します。彼女はまた、手綱核がモチベーション、失望、うつ、ストレスといった感情状態や認知行動の調節を助けていることも明らかにしました。
彼女の洞察は、オピオイド依存症に直接対処しうる創薬標的の可能性を特定しただけでなく、ポジティブな行動が健康的な報酬反応をいかに高めることができるかをも示唆しています。私たちは、彼女がこのあまり知られていない脳領域に光を当てた経緯について話を聞きました。
Q. 最初に手綱核と依存症をどのように結びつけたのですか？
イバニェス-タロン博士: 当初、私はニコチン受容体を研究していました。その名の通り、タバコなどのニコチン源からの化学信号を拾う受容体ですが、その主な役割は、記憶や注意力など様々な必須機能に関わるアセチルコリンへの応答を仲介することです。
当時、ゲノムワイド研究により、ヨーロッパ系の人々の約37%（他の集団ではより低い割合）がニコチン受容体遺伝子に特定の変異を持ち、これらの人々が禁煙に特に苦労することがわかっていました。しかし、その理由は誰も知りませんでした。そこで私のチームは、これらの変異遺伝子をマウスに導入したところ、彼らはニコチンを飲むことを非常に好むようになりました。それを調べるために、私たちは「テザード・トキシン」と呼ぶものを使った独自開発の技術を用いました。これは神経回路のスイッチをオンまたはオフにできる技術です。
この回路を操作した結果、私たちは問題の核心にたどり着きました。それは、手綱核に繋がる脚間核（IPN: interpeduncular nucleus）と呼ばれる領域に位置する、アルファ5（α5）という変異したニコチン受容体サブユニットでした。これは非常に興味深い発見だったので、私たちは手綱核の構造、回路、そして分子動態をより深く掘り下げ始めました。
後に、手綱核にはオピオイド受容体も非常に高濃度で存在することを発見しました。
Q. 手綱核にニコチン受容体とオピオイド受容体が高濃度で存在することが、問題の根源なのでしょうか？
イバニェス-タロン博士: それも一因ですが、手綱核の「場所」も重要です。手綱核は視床の上にある視床上部に位置します。この領域は、前脳、脳幹、後脳を結びつけることで知られています。つまり、手綱核は非常に良い位置にあるアンテナのようなもので、中枢神経系から非常に速い信号を受け取り、それを接続された脳の各部位に送ります。そしてそれらの部位は、特定の神経伝達物質によって仲介される「嫌悪」または「報酬」のいずれかで応答するのです。
私たちが考えているのは、これらの事実を総合すると、手綱核の回路は非常に基本的な学習メカニズムを提供し、行動への迅速な適応を可能にしているということです。例えば、初めてタバコを吸うと、体は嫌悪反応を示します。吐き気がし、肺が焼けるように感じます。しかし同時に、ニコチンは手綱核の神経経路を活性化させ、様々な神経伝達物質を放出させます。アセチルコリンは覚醒感をもたらし、ドーパミンは報酬のように感じられ、セロトニンは抗うつ作用があります。その結果、覚醒して集中できると同時に、穏やかでリラックスした気分になります。最初の身体的な嫌悪感が、脳にとっては報酬に変わってしまうのです。これが、禁煙がこれほど難しい理由です。
オピオイド受容体の機能は少し異なります。これらは痛みの処理に関連しているため、最初は神経経路の活性化を刺激するのではなく、むしろ抑制します。しかし、オキシコドンやフェンタニルのようなオピオイドを2回目に摂取すると、その状況は変わります。手綱核はIPNにメッセージを送り、変化が起きたことを知らせるはずの神経伝達物質の放出が抑制されます。IPNから手綱核への負のフィードバックがなくなることで、オピオイドの摂取はエスカレートし、摂取量の増加と不適応なメカニズムへと繋がっていくのです。
Q. 手綱核に関するこれらの知見は、化学物質への依存を断ち切るのに役立ちますか？
イバニェス-タロン博士: それが私たちの希望です。私は長年、マウントサイナイ医科大学アイカーン校のポール・ケニー氏（Paul Kenny）と手綱核の研究で協力しており、約10年前にGPR151という受容体を発見しました。私たちは、これが創薬の標的として非常に大きな可能性を秘めていると考えています。これはオーファン受容体、つまり現時点では何と結合すべきかわかっていない受容体です。しかし私たちの研究では、この受容体をマウスから削除すると、オピオイドやニコチンに対する感受性が低下することが示されています。欠点は、感受性が低下するために、彼らがより多くの薬物を摂取してしまうことです。
Q. 「失われた快感」を求めている、ということですね。
イバニェス-タロン博士: その通りです。
Q. では、GPR151はどのようにしてこの問題を緩和する可能性があるのでしょうか？
イバニェス-タロン博士: GPR151は、IPNの後シナプスニューロンに神経伝達物質を放出する手綱核ニューロンのシナプスのそばに位置しています。そこで私たちは、GPR151が結合できる分子であるリガンドを探しています。このリガンドを使えば、オピオイドへの感受性を調節し、人々がはるかに少ない薬物量で満足感を得られるようにできるかもしれません。そうなれば、彼らは「失われた快感」を求めるのをやめるでしょう。
Q. このアプローチはオピオイドの摂取量を減らすものでしょうか、それとも完全に終わらせるものでしょうか？
イバニェス-タロン博士: 私たちは、これが完全にやめるための第一歩になることを望んでいます。離脱の痛みは非常に激しく、多くの人々はそれを乗り越えるのが困難だと感じます。そのため、その時期に最も再発しやすくなります。そして、手綱核は過去の経験から学習しているため、依存性物質を使用すると神経伝達物質の放出により即座に安らぎが得られます。私たちが断ち切りたいのは、このフィードバックループなのです。
このアプローチが魅力的なもう一つの理由は、その特異性の高さです。オピオイド受容体は体中に存在し、様々な機能を持っていますが、GPR151は主に手綱核に発現しています。これは、他の受容体に影響を与えることなく、GPR151を調節できる可能性があることを意味します。
Q. その「失われたリガンド」探しはどのように進んでいますか？
イバニェス-タロン博士: 過去4年間、私たちはNIHの「長期的な依存症終結支援（HEAL: Helping to End Addiction Long-term®）イニシアチブ」からの多額の助成金によって支えられてきました。NIHのチームが、何万もの潜在的な薬剤のスクリーニングを支援してくれています。私たちはすでに100万もの化合物や天然物を評価しました。
これまでのところ、7つのケモタイプ（化学的骨格の種類）に絞り込んでいます。HEALチームとスクリプス・フロリダのテッド・カメネッカ氏（Ted Kamenecka）が、活性と安定性を高めるために、これらの選ばれたケモタイプの類縁体（アナログ）を約100種類合成しています。これらの中から、細胞アッセイを通じて最も効果的な化合物が特定され、マウスの脳組織サンプルを用いてさらに評価されます。次の段階は、生体内での薬力学、つまり薬物が体にどのように影響するかを探求することになります。そして最終的に、FDAの承認を得て市場に出る可能性があります。
Q. 先ほど、手綱核は行動に素早く適応するための基本的な学習ループを提供するとおっしゃいました。あなたの発見は、依存症以外にも何か意味を持ちますか？
イバニェス-タロン博士: もちろんです。私たちは、この小さな構造が持つ巨大な影響を理解し始めたばかりです。例えば、それがあなたのモチベーションの状態を調節するのに役立っていることが今ではわかっています。大まかに言えば、手綱核は入力を非常に速く、非常に基本的なレベルで評価し、次にそれに遭遇したときのために何かをあなたに教えます。期待していた報酬が得られなかったとき、手綱核は「失望」、つまり「反報酬」によって活性化されます。したがって、以前に何かから反報酬の信号を受け取った場合、手綱核はセロトニンやドーパミン、アセチルコリンなどのレベルを変化させることで、再びあなたに警告する準備ができています。
私たちは、これが化学物質への依存だけでなく、日常の行動に関しても当てはまることを見出しています。演劇の主役であれ、フェンタニルの一服による特定の快感であれ、望んでいたものが得られなければ、あなたは失望を感じるでしょう。すると手綱核は、あなたが期待していた神経伝達物質の急増を積極的に抑制します。失望することと報われることの適切なバランスを見つけることが、私たちが世界を渡り歩く方法を教えてくれるのです。
Q. ということは、運動などのポジティブな行動を通じて、手綱核の報酬反応を高めることもできるのでしょうか？
イバニェス-タロン博士: 実は、私たちはまさに今、この点を調査しています。運動がドーパミンのような神経伝達物質の放出を誘発することはよく知られているからです。私たちは、依存症抑制のために研究しているのと同じGPR151受容体に変異を持つマウスを研究することで、手綱核がどのように関与しているかを理解しようとしています。これらのマウスは走ることを好みません。これは生存レベルでは大きな問題です。なぜなら、マウスが捕食者に対してとる最初の反応は逃げることだからです。おそらくGPR151は、運動による報酬感を可能にし、走る行動を強化するのでしょう。そして、この受容体の機能喪失がその感覚を無効にしてしまうのかもしれません。
Q. 手綱核はうつ病とも関連付けられています。どのような繋がりがあるのですか？
イバニェス-タロン博士: 手綱核が、うつ病でよく見られる行動や化学的な変化を検知し、それを自身のネットワークと共有している可能性が考えられます。また、私たちは手綱核にユニークなペースメーカーニューロンの一群を発見しており、これも関与しているかもしれません。これらの細胞は心臓のように独立して規則的なリズムを刻んでいますが、体への入力によって影響を受けることがあります。
手綱核への深部脳刺激療法は、慢性的で治療抵抗性のうつ病の治療法として試みられており、効果があるようですが、その使用はまだ非常に限られています。これは、電気ショック療法のように、システムを再起動させるようなものかもしれません。実際、同様のアプローチは、手綱核の近くの脳領域が影響を受けるパーキンソン病患者の運動制御の問題を修正するために使用されてきました。
Q. 脳のあまり知られていない部分の受容体を特定することから、化学物質依存症の治療法の可能性や、慢性うつ病への新たな洞察に至るまで、まさに壮大な科学の旅ですね。
イバニェス-タロン博士: はい、しかもすべて基礎研究からです！ 最初は、私たちはただ神経回路を理解しようとしていただけでした。それ以来、私たちのチームの献身と協力のおかげで学んだことは驚くべきものです。
写真；イネス・イバニェス-タロン博士（Ines Ibañez-Tallon, PhD）
[Rockefeller Spotlight News release]
