アルツハイマー病という、未だ多くの謎に包まれた病気の進行を、劇的に遅らせることが知られている希少な遺伝子変異があります。なぜこの「クライストチャーチ変異」と呼ばれる特別な遺伝子を持つ人は、病魔から強く守られるのでしょうか？その驚くべきメカニズムの一端が、ワイル・コーネル医科大学の研究チームによる最新の研究で明らかになりました。鍵を握っていたのは、私たちの脳を守る「免疫細胞」と、その「炎症シグナル」を巧みにコントロールする力でした。この発見は、アルツハイマー病の新たな治療戦略への道を切り開くかもしれません。
本記事では、この画期的な研究の詳細と、将来の治療法への期待について詳しく解説します。
ワイル・コーネル医科大学の研究者らが主導した前臨床研究によると、アルツハイマー病の発症を遅らせる希少な遺伝子変異は、脳に存在する免疫細胞の炎症シグナルを抑制することによって、その効果を発揮することが明らかになりました。この発見は、脳の炎症がアルツハイマー病のような神経変性疾患の主要な原因であり、これらの疾患の重要な治療標的となりうるという証拠をさらに強固にするものです。
2025年6月23日に『Immunity』誌で発表されたこの研究で、研究者らは「クライストチャーチ変異」として知られるAPOE3-R136S変異の効果を検証しました。この変異は、遺伝性の早期発症型アルツハイマー病を遅らせることが最近発見されたものです。ワイル・コーネル医科大学の科学者たちは、この変異がcGAS-STING経路を阻害することを示しました。cGAS-STING経路は、アルツハイマー病や他の神経変性疾患で異常に活性化している自然免疫のシグナル伝達カスケードです。
研究者らは、薬剤のような阻害剤を用いてcGAS-STING経路を薬理学的にブロックすると、前臨床モデルにおいて、この変異が持つ重要な保護効果が再現されることを見出しました。この研究論文のタイトルは「The R136S Mutation in the APOE3 Gene Confers Resilience Against Tau Pathology Via Inhibition of the cGAS-STING-IFN Pathway（APOE3遺伝子のR136S変異はcGAS-STING-IFN経路の阻害を介してタウ病理への耐性を付与する）」です。
「これは非常にエキサイティングな研究です。なぜなら、このcGAS-STING経路を阻害することが、たとえタウタンパク質が大量に蓄積している状況下でも、脳をアルツハイマー病の進行に対してより抵抗力のある状態にする可能性を示唆しているからです」と、本研究の上級著者であるリー・ガン博士（Li Gan, the Burton P. and Judith B. Resnick Distinguished Professor in Neurodegenerative Diseases and Director of the Helen and Robert Appel Alzheimer’s Disease Research Institute at Weill Cornell Medicine）は述べています。
この研究の共同筆頭著者は、研究期間中にガン研究室のポスドク研究員であったサラ・ナギブ博士（Sarah Naguib, PhD）、クロエ・ロペス＝リー博士（Chloe Lopez-Lee, PhD）、そしてアイリーン・ルース・トーレス博士（Eileen Ruth Torres, PhD）です。
米国で少なくとも700万人が罹患しているアルツハイマー病は、その原因解明と効果的な治療法の開発に向けた科学的な努力が長年続けられてきました。アミロイドではなくタウこそが、神経変性や認知機能低下の主な原因であることを示唆する証拠が増えています。しかし、何が個人のタウの毒性に対する感受性や抵抗性を決めるのかは、まだよくわかっていません。広範囲なアミロイドの蓄積にもかかわらず、タウ病理と認知機能の低下を防ぐクライストチャーチ変異は、重要な手がかりを提供します。
この希少な変異は、コレステロール輸送タンパク質（アポリポタンパク質E）をコードするAPOE遺伝子に見られ、ニュージーランドのクライストチャーチにある研究室によって最初に発見されました。2019年、通常は50歳までに発症する遺伝性の早期発症型アルツハイマー病を持つコロンビア人の家系を研究していた科学者たちは、クライストチャーチ変異のコピーを2つ持つある家族の一員が、70代になっても認知的に健康なままであったことを報告しました。彼女の脳にはアミロイドが多く蓄積していましたが、タウのレベルは低いままでした。その後の研究（主にマウスモデル）で、クライストチャーチ変異の有益な効果は確認されていますが、それがどのように保護機能を発揮するのか、そのメカニズムはまだ完全には解明されていませんでした。
今回の新しい研究で、リー・ガン博士のチームは、タウが蓄積するように作られたマウスのAPOE遺伝子にクライストチャーチ変異を導入しました。その結果、この変異がタウの蓄積、シナプスの損傷、脳活動の混乱といったアルツハイマー病の特徴的な症状からマウスを保護することを発見しました。これらの保護効果は、cGAS-STING経路の抑制に起因することが突き止められました。この経路は、通常はウイルスの脅威に反応して活性化する自然免疫のシグナル伝達カスケードですが、アルツハイマー病では慢性的に活性化しています。
「私たちが特に勇気づけられているのは、この変異が脳機能のレベルで疾患を改善することです。これはこれまで示されていませんでした」とナギブ博士は語ります。
さらにガン博士らは、クライストチャーチ変異の保護メカニズムが、主に脳に存在する免疫細胞であるミクログリアを鎮静化させることに起因することを発見しました。アルツハイマー病におけるこれらの細胞とその炎症状態は、長い間、病気の進行を促進する要因と見なされてきました。研究者らが、タウ病理を持つマウスをcGAS-STINGシグナル伝達の低分子阻害剤で治療したところ、シナプスを保護する効果や、保護的な変異を持つ場合に見られるものと酷似した脳細胞内の分子的変化が観察されました。
cGAS-STINGシグナル伝達が病気の進行に寄与するという証拠が増える中、チームは現在、他の神経変性疾患におけるその役割を探求し、これらの疾患のさまざまな動物モデルで阻害剤のテストを行っています。
「アルツハイマー病を予防するために、希少なクライストチャーチ変異を人々に遺伝子導入することはできません」とガン博士は言います。「しかし、それが調節するのと同じ経路、つまりcGAS-STINGを標的にすることは、アルツハイマー病、そして潜在的には他の神経変性疾患に対する新しい治療戦略を提供する可能性があります。」
