遺伝における分子的基盤となる染色体は、1882年にウォルター・フレミング博士に発見されて以来130年、謎に包まれたものである。今回、キュリー研究所のエジス・ハード博士(Ph.D.)およびマサチューセッツ大学医学学校(UMMS)のジョブ・デッカー博士(Ph.D.)率いる研究チームが行った研究は、染色体における新しい層を発見した。本研究は2012年4月11日付けのNature誌に掲載された。
研究チームは、染色体が幾数もの隣接した糸状にフォールドし、発達中は互いに協調的に働くことを示した。これらの糸は様々な遺伝子や調節エレメントを含む。染色体とは比較的大きな分子であり、広げてみれば人間の腕ほどの長さにもなる。しかし染色体はこのような大きさにも関わらず、数マイクロメートルでしかない細胞核に問題なく仕舞われているのである。さらに、各細胞核内には複数の染色体が存在する。例えばヒトでは23対の染色体が存在するのである。これら全てを小さな空間に仕舞い込むため、染色体はコンパクトにフォールドされ、核の３次元空間に混ぜ込まれている。それならば、染色体が核を埋める様はスパゲッティが皿を埋める様と同じなのだろうか？「そういうことでは無いのです。」と、ハード博士（キュリー研究所遺伝発達生物学研究室室長）の研究チームのエルフェージ・ノーラ氏(Ph.D.)は述べる。「染色体のフォールディングはあるパターンに基づいていて、このパターンこそが染色体の機能を保持するために重要なのです。」と、ノーラ氏は説明する。
「各遺伝子のDNAがヌクレオソームに巻かれて、糸上に連なったビーズのような仕組みを形成していることは、何10年も前から知っていました。我々の研究は、この“糸上に連なったビーズ”がその後“紐上の綯”のようにフォールドし、各綯が遺伝子グループであることを示したのです。染色体におけるこのようなドメイン構造は、今まで知られていなかった高次のフォールディングを表しており、我々はこのフォールディングこそがゲノムの基本的な組織化原理であると信じています。」と、UMMSシステムバイオロジープログラム共同ディレクター、デッカー博士は語る。小球のようなこれらの綯は、数十万から百万の塩基対に及ぶ、とハード博士は説明する。塩基対はゲノムの測定単位であり、個人のDNAは30億塩基対以上になる。「しかし本当に驚くべきことは、空間的なフォールディングがどのようにして染色体の機能的組成にリンクするかということです。この染色体のフォールディングパターンでは、最大10個の遺伝子を同じ“綯”の中にもってくるのです。」と、ハード博士は説明する。
綯の中にあるのは遺伝子だけではなく、“調節エレメント”と呼ばれるものも遺伝子と共にクラスターされ、入っている。これらのエレメントは隣接している遺伝子の活性をコントロールする働きがある。そのため、同じ綯に属する遺伝子は類似した調節エレメントのセットをコンタクトする可能性が高く、発達におけるこれらの遺伝子の協調的な活動も、これに起点している。これらの知見は、遺伝学の長い間謎であった部分を解明する糸口となるであろう。例えば、なぜDNA変異が数千から数百万塩基対離れた遺伝子に影響を与える事ができるのか、などという謎が、解明される可能性がある。「細胞核は遺伝子でいっぱいです。そして細胞は、個々の遺伝子を正確にオンまたはオフにしないといけないのです。遺伝子グループを別々のドメイン（または綯）に単離し、混ざらないようにすることで、他の遺伝子から邪魔されることなく、遺伝子を協調的に調節する方法を細胞は手に入れたのです」と、デッカー博士は語る。しかし、これらの染色体綯の一つにでもダメージを与えた場合、それに含まれる全ての遺伝子の誤作動につながる可能性がある。
「染色体の三次元組織は、末端のゲノムエレメントを引き合わせ、機能的な相互作用を可能にします。そのため染色体綯中、直線的な染色体上で遠くに位置する遺伝子同士でも物理的なコンタクトが可能であり、発達中の特定の時期にも正確に遺伝子活性の編成が可能なのです。しかしこのようなタイプの組織の否定的側面は、染色体綯の組成を変える単一の変異が、遺伝子グループ全体に影響を与えるところにあります。」と、ノーラ博士は述べる。「染色体コンフォメーション・キャプチャテクノロジーを開拓したジョブ・デッカー氏と共に、我々はX染色体上のクリティカル領域（X不活性化センター）を研究し、今回の原理にたどりついたのです。サンディエゴ大学ビング・レン氏（Ph.D.)と研究チームが平行して研究（Nature誌にハード博士およびデッカー博士の研究と平行して掲載されている）を行ってくれたおかげで、X染色体に見られたフォールディングがマウスおよびヒトの全てのゲノムに適用することが判りました。）と、ハード博士は説明する。
これらの研究は染色体生物学の基本的な理解を深めるだけでなく、DNAシーケンス変異による遺伝性疾患など特定の疾患を研究するための新しい道を開く。これらの欠陥を引き起こす変異は必ずしも遺伝子の中で起こるのではなく、隣接している染色体の調節エレメントに影響を与えることもある。このような変異を染色体上で発見するのは干し草の山から針を探すようなものであった。なぜなら、どの遺伝子がどの調節エレメントと対であるのか解明されていなかったからである。しかしこれからは、不良遺伝子の調節エレメントを含んでいる染色体領域-その遺伝子が属する染色体綯のこと-に焦点を当てることが出来るのである。
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