生まれつき心臓に病気を持つ赤ちゃんは決して少なくありません。しかし、最も一般的な先天異常の一つであるにもかかわらず、その根本的な遺伝的原因の全貌は、長らく謎に包まれていました。もし、赤ちゃんの心臓の病気の原因を遺伝子レベルで深く理解し、将来起こりうる他の病気のリスクまで予測できるとしたらどうでしょうか？この度、11,000人以上の子供たちを対象とした大規模なゲノム研究が、先天性心疾患の複雑な遺伝的背景を解き明かし、診断やリスク評価のあり方を変える可能性のある、画期的な知見をもたらしました。
11,000人以上のゲノム解析で先天性心疾患の原因遺伝子60個を特定
先天性心疾患は最も一般的な先天異常の一つですが、その遺伝的基盤の全容は謎に包まれていました。今回、CHDを持つ11,000人以上の子供を対象とした新しい研究により、CHD患者において偶然とは考えられない頻度で変異が見られる60の遺伝子が特定されました。
この研究は、米国国立衛生研究所（NIH）の国立心肺血液研究所から資金提供を受け、複数の機関が協力してCHDの遺伝的原因を特定し、遺伝的要因、臨床的特徴、および予後の関係を理解することを目的とした、小児心臓ゲノムコンソーシアム（PCGC: Pediatric Cardiac Genomics Consortium）の一環として行われました。
2025年3月24日に「PNAS（米国科学アカデミー紀要）」で発表されたこの研究結果は、複雑な遺伝的状況を明らかにしました。特定された遺伝子の半数以上はファロー四徴症などの特定の心奇形に関連しており、他の遺伝子の変異は多様なCHDサブタイプだけでなく、自閉症を含む神経発達障害も引き起こしていました。変異の中には自然発生的に生じる新規（de novo）のものもあれば、臨床的に症状のない親から遺伝したものもありました。
この結果は、CHDの遺伝的構造に関する新たな洞察を提供し、医師による出生前スクリーニングや早期のリスク評価の方法に影響を与えるものです。46人の著者によるこのオープンアクセス論文のタイトルは、「11,555人の発端者のゲノム解析により60の優性先天性心疾患遺伝子を特定（Genomic Analysis of 11,555 Probands Identifies 60 Dominant Congenital Heart Disease Genes）」です。
「これらの結果の多くは驚くべきものであり、家族にとって重要な意味を持ちます」と、本研究の上級著者であるリチャード・リフトン（Richard Lifton）博士は述べています。リフトン博士は、ロックフェラー大学のヒト遺伝学・ゲノミクス研究室の責任者であり、同大学の学長です。「これらの発見は、心臓発生の複雑な生物学に新たな光を当てます。さらに、この情報をもとに、医師はCHDを持つ子供たちの遺伝的原因をスクリーニングし、診断、予後、そして次に生まれる子供におけるCHDのリスクを明確にすることができます。」
より広い視野での調査
PCGCは以前、新規（de novo）変異がCHDの約9%を占めるという証拠を発見しましたが、特定された具体的な遺伝子は少数でした。今回特定された60の遺伝子は、このシグナルの約60%を説明します。さらに驚くべきことに、症例のさらに5%は、臨床的に明らかなCHDを持たないことが多い親から遺伝した変異に起因していました。PCGCが今月初めに発表した別の論文では、遺伝子の両方のコピーに変異がある場合にのみ疾患を引き起こす劣性変異が、CHD症例に寄与するのは約2%に過ぎないことも示されています。
「私たちのコホートにおいて、劣性遺伝子型がCHDに寄与する頻度の低さには驚きました」と、共同上級著者であるイェール大学小児科・遺伝学教授のマルティナ・ブリュックナー（Martina Brueckner）博士は言います。「例外として、血族婚の親から生まれた子供は、劣性遺伝によるCHDを持つ可能性が約7倍高く、また、体の左右非対称性の異常な発達を伴うCHDを持つ子供は、劣性遺伝子変異を持つグループに過剰に代表されていました。」
興味深いことに、本研究で特定された60の遺伝子のうち10個は、クロマチン修飾に関与していました。これには、ヒストンタンパク質を共有結合で修飾する酵素や、修飾されたヒストンタンパク質を認識する酵素をコードする遺伝子の変異が含まれます。「ヒストン修飾が遺伝子発現の調節に関与することは、故C・デビッド・アリス（C. David Allis）博士によってロックフェラー大学で提唱されました」とリフトン博士は付け加えます。「CHDだけでなく、自閉症や他の先天性疾患においてこの経路の変異が頻繁に見られることは、アリス博士の発見の重要性を物語っています。」
驚きとスクリーニングへの示唆
本研究での驚きの一つは、遺伝的寄与の約半分が新規変異ではなく、親から遺伝した変異によるものだったことです。全てではありませんが、ほとんどの場合、親は臨床的なCHDを持っていませんでした。一部の家族では、同じ両親から生まれた後の子供が同じ変異を受け継ぎ、CHDを発症しています。それにもかかわらず、リスクの大きさは不確かです。不完全浸透（例：変異を持つがCHDではない親）が頻繁に観察されることは、追加の遺伝的要因または環境要因が疾患の原因に関与している可能性を示唆しています。
研究チームはまた、33の遺伝子が単一のCHDサブタイプと強い関連がある一方、他の遺伝子は広範な心疾患に寄与することも発見しました。NOTCH1遺伝子の変異はその多様性で際立っていました。EGFドメインと呼ばれる遺伝子の反復セグメントの正常な折り畳みに必要なシステインアミノ酸を変化させる変異は、ファロー四徴症や心臓の流出路に影響を与える他の円錐動脈幹異常の患者で強く濃縮されていました。一方、Notch1の短縮型変異は、より広範なCHDの表現型に寄与していました。
「一部の遺伝子の変異は、まるで時計仕掛けのように、ほとんど常に一種類の心疾患を引き起こします」とリフトン博士は言います。「なぜ他の遺伝子が実質的に多くの主要な形態のCHDを引き起こしうるのかは、今のところ謎のままです。」
同様に衝撃的だったのは、CHD遺伝子のうち37個が自閉症を含む関連する神経発達障害を強く予測するのに対し、他の遺伝子はそうではないという発見です。これらの遺伝子の一部は、自閉症や神経発達障害において独立して関与が指摘されています。ロックフェラー大学の単一細胞ゲノミクス・集団動態研究室を率いるジュンユエ・カオ（Junyue Cao）博士の協力により、研究チームは、*MYH6*などの遺伝子の変異は心臓外の特徴を伴うことがほとんどなく、発生中には心臓または血管の内膜でほぼ独占的に発現するのに対し、多くの臓器の障害に関連する遺伝子は、脳を含む多くの細胞タイプで広範に発現することを発見しました。
これらの発見は、多くの臨床的意義を持ちます。例えば、得られた知見は、特定の神経発達障害のスクリーニングプロトコルに影響を与える可能性があります。「早期介入は自閉症の予後を改善できる可能性があります」とブリュックナー博士は言います。「CHDは出生時に明らかであるため、医師はこの研究で学んだことを利用して、神経発達上の問題が現れる前、そして介入の機会が最も大きい生後数週間で高リスクの子供たちを特定できるかもしれません。」
この結果はまた、CHD患者における定期的な遺伝子スクリーニングの潜在的な有用性を浮き彫りにしています。調査されたすべての個人はすでにCHDと診断されていましたが、約3分の1は、よく知られた症候群を特徴づける追加の病状に関連することが知られている遺伝子に変異を持っていました。これらの子供たちの多くは、しばしばそれらの症候群の特徴的な症状の一つ以上を欠いていたため、臨床的に診断されていませんでした。遺伝子検査がなければ、神経発達障害や、不整脈のような治療可能な後発性の心臓の問題が見過ごされる可能性があります。
「通常、外科的介入やその他のケアを必要とするこれらの重症なCHDの子供たちの治療にかかる全体的な費用の中で、急速に価格が低下しているDNAシークエンシングによる遺伝子プロファイルの決定は、ごくわずかな負担になりつつあります」とリフトン博士は言います。「しかし、これらの診断を早期に行うことの潜在的な利点は、医師が問題を予測し、うまくいけば介入してより良い結果を達成できることです。」
画像；CHDにおいて有意な60遺伝子のSTRING解析。少なくとも1つのエッジを持つ、ヒトCHDにこれまで関与していない遺伝子は赤い星印で示されている。(Courtesy of Lifton lab)
