たった0.01ミリメートルの細胞核に、2メートルものDNAが詰め込まれている。この極小空間で、生命の設計図はどのように機能しているのでしょうか？この壮大な謎に、コンピューターシミュレーションとAIを駆使して挑む一人の科学者がいます。人間のすべての細胞の中には、直径わずか100分の1ミリメートルの核に、2メートルものDNAが詰め込まれています。この小さな空間に収まるために、ゲノムはDNAとタンパク質で構成される「クロマチン」と呼ばれる複雑な構造に折りたたまれなければなりません。
そして、このクロマチンの構造が、特定の細胞でどの遺伝子が発現するかを決定するのに役立っています。神経細胞、皮膚細胞、免疫細胞は、それぞれどの遺伝子が転写されやすい状態にあるかに応じて、異なる遺伝子を発現させるのです。
これらの構造を実験的に解読するのは時間がかかるプロセスであり、異なる種類の細胞で見られる3Dゲノム構造を比較することを困難にしています。MIT（マサチューセッツ工科大学）の教授であるビン・チャン博士（Bin Zhang, PhD）は、この課題に対して計算科学的アプローチを取り、コンピューターシミュレーションと生成AIを用いてこれらの構造を明らかにしようとしています。
「遺伝子発現の制御は3Dゲノム構造に依存しています。もし私たちがその構造を完全に理解できれば、この細胞の多様性がどこから来るのかを理解できるという希望があります」と、化学科の准教授であるチャン博士は語ります。
農場から研究室へ
チャン博士が最初に化学に興味を持ったのは、4歳年上の兄が実験器具を買い、家で実験を始めたときでした。
「兄は試験管や試薬を家に持ち帰って実験をしていました。当時は何をしているのかよくわかりませんでしたが、反応から生まれる鮮やかな色や煙、匂いに本当に魅了されました。それが私の心を鷲掴みにしたのです」とチャン博士は言います。
彼の兄は後に、チャン博士の故郷の村から初めて大学に進学した人物となりました。その時初めて、チャン博士は中国安徽省の農家であった両親の跡を継ぐ以外の未来を追求することが可能かもしれない、という予感を抱きました。
「成長する過程で、自分が科学者になったり、アメリカの大学で教員として働いたりすることは想像もしていませんでした」とチャン博士は言います。「兄が大学に進学したことで、私の視野は大きく開かれ、両親の道を継いで農家になる必要はないのだと気づきました。それがきっかけで、大学に進学して化学をもっと勉強できるかもしれないと考えるようになったのです。」
チャン博士は中国の合肥にある中国科学技術大学に進学し、化学物理学を専攻しました。彼は学問を楽しみ、やがて計算化学と計算科学研究に出会い、それが彼の新たな魅力の対象となりました。
「計算化学は、化学と私が愛する他の科目――数学と物理学――を組み合わせ、経験則に基づきがちな分野に厳密さと論理的思考をもたらしてくれます。プログラミングを使えば、面白い化学の問題を解き、自分のアイデアを非常に迅速に試すことができました。」
大学卒業後、彼は「学問の頂点」だと考えていたアメリカでの研究継続を決意します。カリフォルニア工科大学（Caltech）では、タンパク質の折りたたみなどの分子プロセスを理解するために計算手法を用いていた化学の教授、トーマス・ミラー氏（Thomas Miller）のもとで研究を行いました。
チャン博士の博士課程での研究は、他のタンパク質が細胞膜を通過するためのチャネルとして機能する膜貫通タンパク質に関するものでした。トランスロコンと呼ばれるこのタンパク質は、膜内にサイドゲートを開くこともでき、膜に埋め込まれるべきタンパク質が直接膜内に排出されることを可能にします。
「それは本当に注目すべきタンパク質ですが、どのように機能するのかは明らかではありませんでした。私は、特定のタンパク質が膜内に入ることを可能にし、他のタンパク質が分泌されることを決定する分子的特徴は何かを理解するための計算モデルを構築しました。」
ゲノムへの転向
大学院修了後、チャン博士の研究の焦点はタンパク質からゲノムへと移りました。ライス大学では、タンパク質の折りたたみのダイナミクスで多くの重要な発見をしていた化学の教授、ピーター・ウォラインズ（Peter Wolynes）氏のもとでポスドクとして研究しました。チャン博士が研究室に加わった頃、ウォラインズ氏がゲノムの構造に注意を向け始めたため、チャン博士もそれに倣うことにしました。
X線結晶構造解析やクライオEMで研究できる高度に構造化された領域を持つ傾向があるタンパク質とは異なり、DNAは非常に球状の分子であり、これらのタイプの分析には適していません。
その数年前の2009年、ブロード研究所、マサチューセッツ大学医学大学院、MIT、ハーバード大学の研究者たちが、細胞核内のDNAを架橋することでゲノムの構造を研究する技術を開発しました。研究者は、DNAを多くの小さな断片に細断して塩基配列を決定することで、どの断片が互いに近くに位置しているかを特定できます。
チャン博士とウォラインズ氏は、Hi-Cとして知られるこの技術によって生成されたデータを使用し、DNAが核内に凝縮される際に、クリスマスライトの電飾が箱に詰め込まれて絡まるように「結び目」を作るかどうかという問題を探求しました。
「もしDNAがただの普通のポリマーだったら、絡まって結び目ができると予想されるでしょう。しかし、それは生物学にとって非常に有害な可能性があります。なぜなら、ゲノムはただ受動的にそこにいるわけではないからです。細胞分裂を経なければならず、また、これらすべての分子機械がゲノムと相互作用してRNAに転写する必要があり、結び目があると多くの不必要な障壁を生み出してしまいます」とチャン博士は言います。
彼らは、クリスマスライトとは異なり、DNAは細胞核に詰め込まれても結び目を作らないことを発見し、ゲノムがそれらの絡まりをどのように回避できるかについての仮説を検証するための計算モデルを構築しました。
2016年にMITの教員に加わって以来、チャン博士は分子動力学シミュレーションを用いて、ゲノムが3D空間でどのように振る舞うかのモデルを開発し続けています。ある研究分野では、彼の研究室は、神経細胞と他の脳細胞のゲノム構造の違いがそれらのユニークな機能を生み出す方法を研究しており、また、ゲノムの誤った折りたたみがアルツハイマー病などの疾患につながる可能性も探求しています。
ゲノムの構造と機能を結びつけることに関して、チャン博士は生成AIの手法も不可欠であると考えています。最近の研究で、彼と彼の学生たちは、DNA配列に基づいてゲノム領域の3D構造を予測するために生成AIを使用する新しい計算モデル「ChromoGen」を報告しました。
「将来的には、生成AIと理論化学に基づいたアプローチの両方の要素を持つことになると思います。それらは互いに見事に補完し合い、正確な3D構造を構築し、それらの構造が根底にある物理的な力からどのように生じるかを理解することを可能にしてくれるでしょう。」
この投稿は、アン・トラフトン氏（Anne Trafton）によって執筆され、2025年5月7日に公開されたリリースに基づいています。
写真； ビン・チャン博士（Bin Zhang, PhD）
