がん死の90%は原発病変から体の他の部分に広がったがんが原因になっている。これを転移と呼んでおり、転移するがん細胞は周辺の細胞から離れ、組織を構成している足場からも離れて単一で移動しなければならない。MITのがん生物学研究チームは、この組織構造の細胞外基質と呼ばれるタンパク質ががん細胞の脱出を助けていることを突き止めた。
チームは、非常に転移性が高く、しかも浸潤性も高い腫瘍の周辺のタンパク質を何十種類と洗い出し、そのうち4種類のタンパク質が転移のプロセスに不可欠であることを発見した。この発見に基づいて転移しやすいタイプのがんを判定する検査法の開発も考えられ、さらには治療がきわめて難しい転移がんの治療標的を突き止められるようになることも考えられる。MITのKoch Institute for Integrative Cancer Researchのメンバーであり、この研究チームを指導したDr. Richard Hynesは、「問題はこれまでの抗がん剤はすべて原発性がんを対象にしていることで、一旦転移が進むとほとんど打つ手がないというのが現実だ。原理的にはこの細胞外基質タンパクを標的にすれば転移の防止も可能なはずだ。まだまだ実現は遠いが不可能ではない」と述べている。
この研究論文は3月11日付「eLife」オンライン版に掲載され、Koch Instituteのポスドク研究員、Dr. Alexandra Nabaが筆頭著者になっている。他の著者として、Broad Institute, Proteomics PlatformのDirectorのDr. Steven Carr、Broad Instituteの研究員のDr. Karl ClauserとKoch Instituteの研究員のDr. John Lamarが名を連ねている。
細胞外基質は大部分が生体組織を構造的に支えているタンパク質の一種、コラーゲンでできている。同時に基質には何百という数のタンパク質も含まれており、そのタンパク質が細胞の挙動や細胞相互の信号伝達を助けている。
ところが、がん細胞が自分自身の成長や生存のために基質の構成を変化させるのではないかと考えられている。がん細胞に細胞外基質タンパクの多い患者は予後が悪いことは知られているが、これまでその原因がつかめていなかった。MIT, Department of BiologyのDaniel K. Ludwig Professor for Cancer ResearchのDr. Hynesは、「基質の研究は難しいため、あまり研究されてこなかった。この研究も5年か10年くらい前なら不可能だった。今はゲノム・シーケンス法があり、優れた質量分光分析装置があり、その使い方に熟達した共同研究者がいるから可能になったことだ」と述べている。
過去にDr. Hynes研究室の研究チームは、がんから採取した細胞外基質タンパクをいったん濃縮し、さらにそれを短い断片に切断して同定する手法を開発している。
この断片を質量分光分析にかければ細胞外基質の構成が判定できる。この研究では1,000種類ほどのタンパク質を調べ、そのうち300種類ほどはゲノムの研究で基質を構成しているタンパク質であることが判明している。
その他のタンパク質には、基質の修飾や分解を進める酵素、あるいは基質に結合する増殖因子などがある。研究チームは、異なるタイプのがんの細胞外基質タンパクを比較するため、ヒトの転移性と非転移性の乳がん細胞をマウスに植え付けた。
その結果、双方のがん細胞に共通する細胞外基質タンパクを118種類突き止めた。しかし、転移性か非転移性かどちらか一方には豊富にありながら、もう一方にはほとんど含まれていないというタンパク質もかなりの数があった。
研究論文は、「転移性がんやそれを支える周辺の細胞が細胞外基質に特定種類のタンパク質を分泌し、それによって細胞が原発病変から脱出し、遠い部位に移っても生き延びられるようになっているようだ」と述べている。さらに浸潤製の高いがんで過剰発現されるタンパク質の多くは同じ細胞信号伝達経路によって活性化されるが、中にはTGFベータと呼ばれる増殖因子に調節されるタンパク質もあり、このTGFベータは細胞増殖を調節し、がん細胞内で増大することが知られている。その他の基質関係のタンパク質は低酸素濃度条件が励起する経路によって調節されている。この低酸素濃度条件はがん細胞の浸潤性を高めることが知られている。
研究チームはさらに実験を進め、きわめて浸潤性の高いがん細胞で量が増えた5種類のタンパク質を分析した結果、そのうち4種類ががん細胞の転移に必要なタンパク質であることを突き止めた。それぞれのタンパク質に対応する遺伝子を一つずつ壊すとがんが転移できなくなった。Harvard Medical SchoolとMassachusetts General Hospitalのradiation oncology教授を務めるDr. Rakesh Jainは、「このエレガントな研究で、カスケード的な転移の過程に関わっている細胞外基質タンパクについて新しい観点からの解明が始まった。がん中の細胞外基質タンパクの濃度が高い事実についてこれまでほとんど理解が進んでいなかった。
この研究ではプロテオミクスの力を援用し、転移に不可欠な細胞外基質タンパクを突き止めた」と述べている。この研究で突き止められたタンパク質には細胞表面に見られるインテグリンと呼ばれるタンパク質に結合することでがん細胞と反応するものが多い。従って、この結合を阻害する医薬を開発すれば転移防止が可能になるかもしれない。
Dr. Nabaは、「タンパク質が細胞と情報交換する方法を理解し、細胞受容体を突き止め、その後でようやく反応を阻害する手段を見つけられるようになるかも知れない」と述べている。さらに研究チームは作業結果を患者のがんサンプルと比較し、マウスで発見したタンパク質がヒトのがんで過剰発現している場合には患者の生存率が低くなることを突き止めた。研究チームは、「個々の患者にこのような大がかりなタンパク質検査をすることは実際的ではないが、抗体を用いて特定タンパク質の試料を検査することは可能だ」としており、現在、検査に適した抗体を開発中である。
Dr. Nabaは、「その抗体を検査キットに組み込み、医師がそれを使って転移するがんと転移しないがんとを判別できれば、それぞれ違った治療をすることが可能になる」と述べている。現在、研究チームは、大腸がんや膵臓がんなど転移性がんで過剰発現している細胞外基質タンパクを探している。
また、骨、肝臓、肺臓など、原発がんから離れたがん細胞が転移しやすい組織の細胞外基質タンパクにも注目し、そのタンパク質にがん細胞を組織に受け入れやすくする効果があるかどうかも研究を進めている。そのようなタンパク質が突き止められれば、それを標的にした医薬を開発することも考えられる。
■原著へのリンクは英語版をご覧ください: Scientists ID Extracellular Matrix Proteins That Aid Metastasis
