COVID-19治療薬レロンリマブについてのQ＆A、リファレンス

2020年5月1日CytoDyn社WEBINARにおけるレロンリマブに関する質問（ログインするとQ&Aを表示）：
• この薬は COVID-19 の単剤治療に使用できますか？それとも最終的な分析に役立つ併用薬物療法を想定していますか？
• FDAがレロンリマブを使用することで何人の命を救うことができるのかを理解するのが難しいのはなぜですか？
• レロンリマブは、主に免疫系の回復または何らかの新しいメカニズムによる血漿ウイルス負荷を軽減する能力がありますか？
• 血液検査の結果は、重度から重症のCOVID患者に報告されている凝固の問題をどのように説明するのに役立ちますか？
• レロンリマブを投与された患者の入院期間の改善は何でですか？後に患者はIgMまたはIgGのレベルが上昇しますか？
• レロンリマブとレムデシビルを組み合わせるように求められた場合、CytoDynの立場はどうか？
• COVID-19の結果が非常に悪いのに、なぜGilead社は注目を集めているのか？
• MOAは健康な細胞のCCR5受容体を阻害することでしょうか？
• 主な長期的な副作用は何か？
• Gilead社のレムデシビルやGenentech社のアクテムラとは、どう違うのですか？
• RANTESの過剰発現は、どのような直接的または間接的なメカニズムによって、SARS-CoV2によって引き起こされると考えているか？

講演者の経歴

NADER Z. POURHASSAN、PhD; CYTODYNのディレクター、社長、CEO

Pourhassan 博士は、1985年にユタ州立大学で理学士号を、1990年にブリガムヤング大学で理学修士号を、1998年にユタ大学で機械工学の博士号を取得している。Pourhassan 博士は3冊の本を執筆している。
彼の20年間のビジネス開発経験は、破産の危機に瀕している上場のバイオテクノロジー企業を、最初の医薬品についてFDAの承認を得る可能性のある企業に変革する準備を整えた。承認が得られれば、レロンリマブ（PRO 140）と呼ばれる薬物は、HIVと転移性癌の両方の治療パラダイムを変える可能性がある。
Pourhassan博士は、2008年に最高執行責任者としてCytoDyn（CYDY）に入社し、2012年9月までに社長兼CEOに任命された。彼はレロンリマブの重要な機会を特定する責任があり、CytoDynがProgenics Pharmaceuticalsからレロンリマブ（PRO 140）の買収を完了するのに十分な資金を独力で調達した。
Pourhassan 博士は、フェーズ2の開発からフェーズ3の試験の成功まで、HIVの治療薬としてのレロンリマブ（PRO 140）の急速な前臨床および臨床開発を監督した。これには、治験プロトコルの開発および食品医薬品局との相互作用の監視が含まれる。
Pourhassan博士は、他の適応症のためにレロンリマブ（PRO 140）を探索するための扉を開いた。特に、彼は、トリプルネガティブ乳癌、結腸癌、GvHD、NASH、およびNHLの適応症、最近ではCOVID-19におけるレロンリマブの前臨床および臨床開発に関与している。
レロンリマブの医薬品開発を進めるために、Pourhassan博士は過去5年間でCytoDynに約2億ドルの資金を調達した。

BRUCE PATTERSON、MD、CYTODYN のアドバイザー、INCELLDXのCEOおよび創設者

医学博士のBruce Petterson博士は、IncellDx のCEO兼創設者であり、CytoDynのアドバイザーだ。Patterson博士は、アナーバーにあるミシガン大学から分子生物学の学部研修を受けた。その後、ノースウェスタン大学医学部に進学し、医学の訓練を受けた。 AIDS流行の初期の段階で、Patterson博士は、彼の研究室で特許を取得している分子および現場技術を使用して、HIV-1の細胞リザーバーの調査を開始した。
Patterson博士は、ウイルスの病因に焦点を当て、病理学のレジデンシーに進んだ。Patterson博士は、在留中に、免疫系の大規模な破壊を説明するのに十分なHIVウイルスが感染した個人に存在していると判断した。このパラダイムを変更する研究は、1993年にScienceで発表された。Patterson博士は後にノースウェスタンメモリアルホスピタルで病理学の主任研究員に任命された。
Patterson博士は100を超える原稿と本の章を執筆し、スタンフォード大学医学部でHIV-1の病因とリザーバーに関する研究を続けている。Patterson博士はスタンフォード大学病院および診療所の診断ウイルス学のメディカルディレクターだった。

レロンリマブ

FDAは、致命的な疾患に対するレロンリマブの2つの潜在的適応症について、CytoDynに「Fast Track」指定を付与した。 1つ目は、HIV感染患者に対するHAARTとの併用療法であり、2つ目は、転移性トリプルネガティブ乳癌に対するものだ。レロンリマブは、HIV感染、腫瘍転移、およびNASH（非アルコール性脂肪性肝炎）を含むその他の疾患で重要な細胞受容体であるCCR5を遮断する、調査中のヒト化IgG4モノクローナル抗体（mAb）だ。レロンリマブは、重要な第3相試験（レルロンリマブとHIVに感染した治療経験のある患者における標準的な抗レトロウイルス療法との併用）での主要評価項目を満たすなど、800人を超える9つの臨床試験を完了した。

HIV /エイズの状況では、レロンリマブはウイルス侵入阻害剤だ。それはCCR5をマスクし、優勢なHIV（R5）サブタイプがこれらの細胞に入ることをブロックすることにより、健康なT細胞をウイルス感染から保護する。レロンリマブは9つの臨床試験の対象になっており、それぞれがレロンリマブがヒトのHIVウイルス量を大幅に低減または制御できることを示している。レロンリマブ抗体は強力な抗ウイルス剤のようであり、現在使用されている日常の薬物療法と比較して、副作用が少なく、投薬の必要性が少なくなる可能性がある。 CytoDynは、2020年5月11日に臨床データセットが提出された後、「高度に治療された経験のあるHIV患者に対する併用療法としてのレロンリマブ」の生物製剤ライセンス申請（BLA）が完了したと見なされるという更新を提供したいと考えている。 2020年3月12日から3月20日までの模擬データセットに関するFDAのコメントに対処するため。BLAの提出が完了したと見なされた後、FDAはファイリング決定を行い、PDUFA目標日を設定する。 CytoDynには、Fast Trackの指定と、以前にFDAによって割り当てられたローリングレビューがあり、BLAの優先レビューを要求する予定だ。優先審査の指定は、FDAの目標が受領から6か月以内にマーケティングアプリケーションに対応することであることを意味する（標準的な審査では10ヶ月間）。

癌の状況では、CCR5が腫瘍の浸潤、転移、および腫瘍の微小環境の制御に役割を果たす可能性があることが研究により示されている。 CCR5発現の増加は、いくつかの癌の病状の指標だ。発表された研究では、CCR5を遮断することで、侵襲性の高い乳癌と前立腺癌の実験室モデルと動物モデルで腫瘍転移を低減できることが示されている。レロンリマブは、マウスの異種移植モデルでヒト乳癌転移を98％以上減少させた。したがって、CytoDynは転移性トリプルネガティブ乳癌を対象としたフェーズ1b / 2のヒト臨床試験を実施しており、2019年5月にFast Trackの指定を受けた。

CCR5受容体は、炎症部位への免疫細胞の輸送を調節する上で中心的な役割を果たすようだ。これは、急性移植片対宿主病（GvHD）およびその他の炎症性疾患の発症に重要な場合がある。他者による臨床研究は、化学阻害剤を使用してCCR5をブロックすると、移植された骨髄幹細胞の生着に大きな影響を与えることなく、急性GvHDの臨床的影響を減らすことができるという概念をさらに支持する。 CytoDynは現在、生着細胞上のCCR5受容体が急性GvHDの発生に重要であるという概念をさらにサポートするためにレロンリマブを使用して第2相臨床試験を実施しており、特定の免疫シグナル伝達分子の認識からCCR5受容体を遮断することは、急性GvHDを軽減するための実行可能なアプローチだ。 FDAはGvHDの予防のためにレロンリマブに「オーファンドラッグ」の指定を許可した。

CYTODYN

CytoDynは、CCR5受容体を標的とする新規のヒト化モノクローナル抗体であるレロンリマブに基づいて、複数の治療適応症のための革新的な治療法を開発している後期段階のバイオテクノロジー企業だ。 CCR5は、HIVが健康なT細胞に入り、感染する能力に重要な役割を果たすようだ。 CCR5受容体は、腫瘍の転移やGvHDやNASHなどの免疫介在性疾患にも関与しているようだ。 CytoDynは、HIR感染した治療経験のある患者を対象に、レロンリマブと標準的な抗レトロウイルス療法を組み合わせた第3相試験を成功裏に完了した。 CytoDynは2020年4月にBLAの申請を完了し、治療歴の高いHIV患者に対する併用療法としてのレロンリマブのFDA承認を求めた。 CytoDynはまた、HIV感染患者の週1回の単剤療法としてレロンリマブを用いた第3相調査試験を実施している。

質問者「この薬はCOVIDの単剤治療に使用できますか？それとも最終的な分析に役立つ併用薬物療法を想定していますか？」
Patterson博士「レロンリマブはそれ自体で機能することができる。率直に言って、RANTESは軽度から中等度の患者で5倍に増加するため、重度の試験に加えて、軽度から中程度の試験も行ったことはエキサイティングだと思う。それは阻止しなければ、対処もされないため、軽度から中等度の病気から重度の病気へ非常に迅速に移行する。」

質問者「FDAがレロンリマブを使用することで何人の命を救うことができるのかを理解するのが難しいのはなぜですか？」
Pourhassan医師「FDAには規則と規制がある。誰かが電話して「私は少数の人に有効なものを持っている」と言っても、彼らは動かない。プラセボ対照臨床試験と呼ばれる確立された試験がある。我々はこれをHIVで行い、主要なエンドポイントがあり、次のステップに進むための承認を与えることに問題はなかった。だから、FDAが200社の企業を現実とフィクションに分けている素晴らしい仕事をしているときに、FDAを指弾しないでもらいたい。彼らは我々にフェーズ2とフェーズ3と緊急IND承認を左右に次々と与えてきた。明らかに、彼らは我々がここに何かがあると信じている-それが理由だ。私は、規制当局/団体が国のために何をすべきかを知らない。今、他の国がそれから学ぶことを望む。欧州諸国は美しい規制システムを持っている。そして、他の国々も持っていると思う。」

質問者「レロンリマブは、主に免疫系の回復または何らかの新しいメカニズムによる血漿ウイルス負荷を軽減する能力がありますか？」
Patterson博士「それは免疫システムの回復だ。明らかに、先天性および適応免疫系の抑制に関与するT調節性細胞の遮断は、これまで見られなかった外来病原体で身体が最初に使用する先天性免疫システムだ。その後、最終的には数週間ウイルスに感染し、特定の免疫である「適応免疫」と呼ばれるものを取得し始める。私は、レロンリマブがこれらの両方のプロセスを阻害する細胞を阻害する能力を持っていると思っている。免疫系がその働きをして、感染した細胞を一掃し、ウイルスの負荷を減らす。それは我々が見ているものだ。「レロンリマブは実際にウイルスを標的としているか？」という報告を見たことがあるが、そうではない。しかし、癌の例で述べたように、PDL-1は癌の正確なタイプをターゲットにしていない。それはその癌に対する免疫系を標的とする。実際の癌を標的とする他の薬がある。したがって、これは非常に適切な類推であり、レロンリマブは、PDL-1が癌に対して行うのと同じように、ウイルス感染細胞に対する免疫応答を標的とし、それを強化してその機能を実行できるようにする。癌の例で、我々が世界で最も強力な武器であることを知っている。」

質問者「血液検査の結果は、重度から重症のCOVID患者に報告されている凝固の問題をどのように説明するのに役立ちますか？」
Patterson博士「凝固に密接に関与している血小板は、RANTES を産生する。そして、RANTESを生成することにより、再び磁石の類似性を引き出し、免疫細胞を引き込むので、血栓を引き起こす可能性がある血小板凝集、免疫細胞凝集の組み合わせによるこれらの血栓塞栓性イベントが発生し、場合によっては、放出され、脳卒中や他のイベントを引き起こす可能性がある。したがって、RANTESの役割を含まず、腎不全、肝酵素の上昇、および凝固を含むCOVIDの併存症はない。そのため、これまでのところ、レロンリマブを使用して凝固障害のある患者を見たことはない。」

質問者「レロンリマブを投与された患者の入院期間の改善は何でですか？後に患者はIgMまたはIgGのレベルが上昇しますか？」
Patterson博士「はい、Naderが彼のスライドの1つで示したように、重篤患者ではなく重症患者の研究では、平均時間（レロンリマブ治療から退院まで）は5日だった。それは素晴らしいニュースだ。免疫細胞の欠陥をすべて修正し、血漿中のウイルス量を減らし、人々は早く病院を出るつもりだ。また、彼らが装置からはるかに迅速に外れることがわかる。ECMOから24時間で外れても、基本的に何日も生命維持に携わっている人にとっては素晴らしいことだ。」

質問者「レロンリマブとレムデシビルを組み合わせるように求められた場合、CytoDynの立場はどうか？」
Pourhassan医師「Patterson博士が示したように、我々はウイルス自体に大きな影響を与えているだけでなく、免疫モジュレーターでもあり、免疫システムを修正していると信じている。」

質問者「COVID-19の結果が非常に悪いのに、なぜGilead社は注目を集めているのか？」
Pourhassan医師「我々は誰かの結果に水をかけたくない。我々は彼らの専門家にそれについてコメントさせなければならない。 Anthony Fauci博士は、すべてがどのようになっているのかを教えてくれる。 Gilead社には特別な特権は与えられない。 Gileadはできる限りのことをしている。彼らは人々の命を救う会社であり、彼らは株主のためにお金を稼ぐので、私はそれについて何も言うことはないが、良いことだ。そして、うまくいけば、ある日、我々はその立場になることができる。」

質問者「MOAは健康な細胞のCCR5受容体を阻害することでしょうか？」
Patterson博士「はい。ただし、CCR5は高度に、高度に制御されており、免疫細胞の特定のサブセットでも発現していることを覚えておいてください。そのため、「受容体占有率」と呼ばれるこれらの特別なテストを行う必要がある。CCR5のレベル、特にCOVIDのような感染性および炎症性の状態では、癌は実際にはある程度炎症性の状態と見なすこともできるためだ。これらの細胞は多様であり、適切な投与を確保する必要がある。ここでも、ここで働くチーム全体が成功する方法の細部について精巧に考えてきた。それが、このチームのすばらしいところだ。我々はそれを監視することができる。有効性を示し、安全性を示すために、「コンパニオン診断」と呼ばれる非常に具体的なテストを使用してテストできる。そのため、チェスで言うと、4つ前に進むと考えていた。ご存知のように、ウイルスのテスト、ウイルスに対する抗体のテストなど、他の誰もが順番に進んでいるようだが、次の大きな診断のハードルは、薬物が機能しているかどうかをテストすることだ。実装済みであり、臨床試験とのコラボレーションですでに実装済みである。」

質問者「主な長期的な副作用は何か？」
Pourhassan医師「我々には6年間経過した患者がいる。そのうち5名はレロンリマブを使用しており、副作用や毒性はほとんどない。薬物関連の深刻なイベントが0件の850人を超える患者がいるため、問題はない。また、COVID-19では、私が認識しているものはなかった。明らかに、試験は進行中であるので、これをもう一度確認する必要がある。データが得られたら、副作用があるかどうかを全員に知らせる。重大な有害事象を構成する主要な副作用や毒性は予想されていない。」
Patterson博士「重要なのは、COVIDには重大な併存症があり、急性腎不全があることだ。肝酵素がある。腎機能や肝機能に影響がないと言えるような市場には多くの薬がない。特に、COVIDで現在使用されている、または試されている多くの薬がある。だから、800人を超える患者に深刻な悪影響を及ぼさない薬剤を使用することの影響と、それがこの疾患におけるその有用性にどのように影響するかを過大評価することはできない。それは、IVや入院を必要とする何かではないという事実から、基本的に週1回のインスリン注射のようなものである。」
Pourhassan医師「レムデシビルは、誰もが知っているように、1日1回、1時間の静脈内注射だ。したがって、Patterson博士が指摘したように、レロンリマブは1週間に1回、サブCUであるため、それよりも優れている。」

質問者「Gilead社のレムデシビルやGenentech社のアクテムラとは、どう違うのですか？」
Patterson博士「私はこれらの両方を、はるかに複雑な病因を持つ何かへの「少しずつ」のアプローチと見なしている。アクテムラはインターロイキン6のみに対応しており、前述のとおり、RANTESのレベルはインターロイキン6（IL-6）のレベルをはるかに上回っている。また、我々の研究の他の側面は、マクロファージとT細胞への影響だ。レロンリマブは、インターロイキン6のレベルを14日までに通常レベルに減らす。したがって、それ（レロンリマブ）はCOVID-19療法のスイスアーミーナイフであり、抗ウイルス（レムデシビル）であろうとIL-6阻害剤（アクテムラ）であろうと、これらの他のアプローチは、この変更の1つの側面にすぎない。それらの断片的なアプローチは解決策にはならないだろう、そして実際、Fauci 博士は先日、抗ウイルス薬に加えて抗炎症薬が必要であると述べたとき、レロンリマブにはその両方が完全に備わっていると述べた。」

質問者「RANTESの過剰発現は、どのような直接的または間接的なメカニズムによって、SARS-CoV2によって引き起こされると考えているか？」
Patterson博士「RANTES は免疫細胞によって産生されるため、悪循環だ。また、先ほど説明したように、血小板や全身の他の細胞によっても生成される。しかし、それは基本的に免疫細胞によって生成される。つまり、免疫細胞が炎症の領域に移動することになる。これは、癌と同じメカニズムだ。 T細胞とマクロファージが入ってくると、RANTES が生成され、より多くのT細胞とより多くのマクロファージが取り込まれ、より多くのRANTESが生成される。その悪循環が制御されておらず、レロンリマブが実際に秩序とブロックを回復している状況に入る。免疫反応を実際に阻害している最も重要な細胞であるT調節細胞は、マクロファージの炎症誘発性マクロファージを減らし、サイトカインストームサイトカインを減らし、エフェクターまたは陽性機能性免疫細胞を増やす。つまり、それがRANTESだ。そして、私が言ったように、腎疾患および肝疾患におけるRANTESの病因は、それが炎症性細胞をもたらすことである。つまり、COVIDでは、文字通り体が炎症を起こして燃えており、多臓器系の大量問題を引き起こしているのをレロンリマブがブロックする。」

この記事はBioQuick Newsの編集者および発行者であるマイケルD.オニールが作成した。

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