個々の腫瘍に合わせた癌治療が行われるようになるにつれ、放射線腫瘍学における予測バイオマーカーの探索が続けられている。放射線治療への反応に影響を与える複数の要素を調べる包括的なアプローチが必要である、とウェイル・メディカル大学のシルビア・C・フォルメンティ医学博士は述べている。標的を定めたアプローチには、腫瘍の微小環境、宿主のマイクロバイオーム、腫瘍の病期、放射線照射の時期、宿主の遺伝的特徴などを調べることが含まれる。
フォルメンティ博士は、4月11日（月）のAACR年次総会シンポジウムで議長を務め、これらの分野のいくつかについて現在の研究を紹介する3つのプレゼンテーションを行った。このセッション、Predictive Biomarkers for Precision Radiation Oncologyなどは、2022年7月13日まで、登録済みの会議参加者がバーチャルプラットフォームで閲覧することが可能だ。登録はこちらから行うことができる。19,000人以上の科学者や医師がこの最高峰の癌会議に登録し、約80%（約15,200人）が直接参加し、約20%（約3,800人）がバーチャル参加した。AACRの会員数は全世界で50,000人を超えている。米国癌研究協会（AACR）年次総会は、4月8日から13日までニューオーリンズで開催された。
腫瘍の微小環境 - アナ・ウィルキンス博士
英国王立マースデン病院癌研究所のアナ・ウィルキンス博士は、非癌細胞を含む腫瘍微小環境の様々な特徴が、放射線治療後の腫瘍の生存をどのように助けるかについて議論し、セッションを始めた。ウィルキンス博士は、治癒目的の放射線治療を受けた前立腺癌患者の免疫組織化学マーカーを用いてタンパク質群を評価した以前の研究について述べた。その結果、PTENの欠損と増殖マーカーの両方が放射線治療後の再発を予測することが示された。これらは、互いに、また標準的な臨床的予後因子とは独立していた。
「ここに臨床的なインパクトを与える明確な可能性があった」とウィルキンス博士は述べている。
この研究を行っている間、ウィルキンス博士は腫瘍以外の生物学に魅力的な範囲があることに気づき、間質と癌関連線維芽細胞（CAF）の役割に興味を持った。ウィルキンス博士らは直腸癌に焦点を当て、放射線治療効果を予測する腫瘍微小環境の因子を特定できるかもしれないという仮説を立てた。
それ以来、現在進行中の研究により、放射線療法に良好な反応を示す直腸癌患者の腫瘍は、反応性の低い患者と比較して、CAFや特定の骨髄系集団の数が少ないことが示されている。
さらに、放射線療法に反応しない腫瘍は、ベースラインでは高い炎症シグナルを示すが、治療後は免疫学的に休眠状態にあり、一方、良好な反応を示す腫瘍は、免疫学的にホットな表現型に移行することがわかった。ウィルキンス博士の前臨床実験では、患者の良好な反応を示す腫瘍に類似した腫瘍は、途中で行き詰まり、免疫学的にホットな表現型に移行することができないように見えることが示された。これは放射線に反応して特定の線維芽細胞集団が急速に拡大することと関連している可能性があり、この線維芽細胞がこれらの腫瘍へのT細胞侵入に影響を与えているようだとウィルキンス博士は述べた。
「この生物学の理解が深まれば、我々は2つのことを成し遂げられる」「治療法の層別化を改善できる。そして、生物学を理解し、それを正しく適用できれば、放射線治療によるCAF標的治療法は、治療効果を上げる真の可能性を持っている。」とウィルキンス博士は述べた。
放射線感受性 – ジュリー・K・シュワルツ医学博士
ワシントン大学医学部のジュリー・K・シュワルツ医学博士は、放射線感受性のマーカーを同定するためのイメージングとゲノミクスの利用について、マイクロバイオームと子宮頸癌に焦点を当てながら論じた。
子宮頸癌の標準治療は、放射線と全身シスプラチン化学療法との併用である。HPV陽性の子宮頸癌は放射線感受性の高い疾患であり、治癒を目指した治療が行われる。この病気に対して強力で効果的な手段が存在するにもかかわらず、約3分の1の失敗率があるとシュワルツ博士は述べている。
この10年間、シュワルツ博士の研究室では、治療が有効でない患者を特定するためにトランスレーショナル・アプローチを使用してきた。シュワルツ博士と同僚は、標準治療の化学放射線治療前と治療中の患者から300以上のマッチドペア/トリプレットの検体を採取した。
現在進行中の実験は、子宮頸癌の転帰に関してはHPVの表現型が重要であるという考えを支持しており、シュワルツ博士らは、それが放射線感受性にも影響を与える可能性があることを見いだした。一連の実験により、最終的には、HPV16以外のHPV遺伝子型を持つ子宮頸部腫瘍においてE6*IとE6の発現量が高いことが、化学放射線療法耐性の新規バイオマーカーとなる可能性を示す研究結果が発表された。発現量の高い患者には、代替治療が有効である可能性がある。
「この疾患に対する新しい生物学的標的薬剤について考え始める時期が来ている」とシュワルツ博士は述べている。
オリゴメタスターゼ - ショーン・P・ピトローダ医学博士
ショーン・P・ピトローダ医師（シカゴ大学）は、微小転移性疾患に対する放射線療法を個別化する方法として、統合的分子亜型分類について述べた。
彼は、転移は一様に広範で不治の病であるという一般的な見解に挑戦し、放射線療法などの局所療法と全身療法の最適な統合につながる治療パラダイムを推進し、これまで治癒不可能とされていた転移性疾患の患者を治癒できる可能性があるとして、転移性疾患の治療を改善するビジョンを示した。
博士の研究の基礎となっているのは、転移はスペクトラムで起こり、臨床的・分子的な統合病期分類によって転移播種のリスクを予測し、その後の治療を導くことができるという考え方だ。
ピトローダ博士は、マイクロサテライト不安定性のない原発性大腸癌（CRC）と肝オリゴ転移を有する134人の患者を対象に、原発巣と肝転移の治癒を意図した治療について、彼が行った共同研究に関して述べた。ピトローダ博士らは、RNAseq、全エクソームシーケンス、およびマイクロRNAプロファイリングを統合することにより、この状況下で良好な転帰をもたらす生物学的基盤が存在するかどうかを調査した。
まず、彼らは原発性CRCのコンセンサス分子サブタイプ（CMS）を調べ、それぞれ異なる生物学的基盤を持っていることを明らかにした。間葉系サブタイプであるCMS4は、他のサブタイプと比較して全生存率が有意に悪いことを見出した。肝転移を伴う癌の解析では、CMS2、つまり正準サブタイプに有意な濃縮が見られ、分類不能な腫瘍の割合が大きいことが示された。
そして、mRNAとmicroRNAのデータを統合し、類似ネットワーク融合クラスタリングと呼ばれるアプローチを用いて、ピトローダ博士と共同研究者は、全生存期間が大きく異なる3つの最適に異なる分子グループ（canonical、immune、stromal）をコホート内で特定することに成功した。これらのサブグループの分子基盤を解析したところ、それぞれに特徴的なシグネチャーが見られた。免疫原性サブタイプは最も予後が良好であった。
ピトローダ博士らは、生物学的特徴を臨床リスクスコアの臨床的特徴と統合することにより、リスクカテゴリーを特定することができた。低リスク群（コホートの約25％）は10年生存率がほぼ95％であり、免疫型または正常型腫瘍で低リスクの臨床因子を持つ患者から構成されていた。中リスク群は10年生存率が約50％で、免疫腫瘍型で有害な臨床因子を持つ患者、または間質性腫瘍型で良好な臨床因子を持つ患者であった。最も予後不良の集団は、患者の半数を占め、臨床的に有害な因子と間質性腫瘍または正則腫瘍のタイプを併せ持つ集団であった。このグループの10年後の生存率は19％であった。
再発のパターンを見ると、低リスクの患者の再発頻度は50％で、肝再発は最大で1〜3回であった。これらの患者は連続した切除を受け、一部は治癒する可能性があった。一方、高リスク群では再発頻度が90％で、多くは肝臓以外の部位に再発し、再発はほとんど広範囲に及んでいた。したがって、臨床的要因と生物学的要因を統合することで、研究者は再発の回数と部位を予測することができた。これらの知見は、その後、別のデータセットで検証された。
ピトローダ博士は、「転移の広がりを支える臨床的および遺伝的な決定要因を理解することで、転移の臨床分子病期分類、転移性疾患の治療標的、個別化医療の概念に情報を提供できる可能性がある」と述べている。
BioQuick News：Efforts to Personalize Radiation Therapies with Predictive Biomarkers Described at AACR Annual Meeting
