香りを理解する：嗅覚の分子イメージの解明により、新しい香りの創造に扉が開かれる

「化学者が分子を設計し、それがどのような香りを放つかを予測できるようにすることは、以前からこの分野の大きな目標だった。」と、この研究の筆頭著者である医薬化学准教授のアーシシュ・マングリク博士は語った。

「というのも、絵がなければ、匂い分子が対応する匂い受容体とどのように反応するかがわからないからだ。」

チーズの香りを絵に描いたような作品

匂いには、約400のユニークな受容体が関係している。我々が感じることのできる何十万もの香りは、それぞれ異なる匂い分子の混合物でできている。それぞれの分子は、さまざまな受容体によって検出されるため、新しい香りを嗅ぐたびに、脳はパズルを解くような感覚を覚える。

「ピアノの鍵盤を叩いて和音を出すようなものだ。」と、デューク大学分子遺伝学・微生物学教授で、マングリック博士の共同研究者である松波宏明博士は語っている。松波博士は過去20年間、嗅覚の解読に重点を置いて研究してきた。「臭気受容体がどのように臭気物質と結合するかを見ることで、これがどのように機能するかを基本的なレベルで説明することができる」。

この画像を作成するために、マングリク博士の研究室では、原子構造を見たり、タンパク質の分子形状を研究したりできるクライオ電子顕微鏡（cryo-EM）と呼ばれる画像処理の一種を使用した。しかし、マングリク博士のチームが匂い分子と結合する匂い受容体を可視化する前に、まず、十分な量の受容体タンパク質を精製する必要があった。

臭気受容体は、このような目的のために研究室で作るのは困難であり、不可能だとも言われている。

マングリク教授と松波教授のチームは、体内にも鼻にも多く存在し、人工的に作るのが容易で、かつ水溶性の匂い物質も感知できる匂い物質受容体を探した。OR51E2は、スイスチーズの刺激的な臭いの元となるプロピオン酸に反応することが知られている。

しかし、OR51E2でさえも、研究室で作るのは困難なことが判明した。一般的な低温電子顕微鏡実験では、原子レベルの画像を得るために1ミリグラムのタンパク質が必要だが、共同筆頭著者でマングリク研究所の上級科学者であるクリスチャン・ビレスボエル博士は、わずか100分の1ミリグラムのOR51E2を使用する方法を開発し、受容体と匂い物質のスナップショットを手の届くところに置くことができた。

ビレスボエル博士は、「我々は、長い間、この分野を妨げてきたいくつかの技術的な障害を克服することによって、これを実現した。そうすることで、香りが検出された瞬間に、匂い物質がヒトの匂い物質受容体とつながる様子を初めて垣間見ることができた。」と述べている。

この分子スナップショットにより、プロピオン酸がOR51E2と強固に結合することが示された。これは、匂い物質と受容体が非常に特異的に結合しているためである。この発見は、危険を察知する嗅覚系の役割のひとつと一致するものである。

プロピオン酸はスイスチーズの濃厚でナッツのような香りに貢献するが、単体ではその香りは食欲をそそるものではない。

「この受容体は、プロピオン酸を感知することに集中しており、食べ物が腐ったことを感知するために進化したのかもしれない」とマングリク博士は述べている。メントールやキャラウェイのような心地よい匂いの受容体は、代わりにもっと緩やかに匂い物質と相互作用するかもしれないと、博士は推測している。

かすかな匂い

一度に多くの受容体を使用することに加え、嗅覚のもう一つの興味深い性質は、移り変わる微量の匂いを感知する能力だ。プロピオン酸がこの受容体をどのように活性化するかを調べるため、共同研究チームはシティ・オブ・ホープの定量生物学者ナガラジャン・ヴァイデヒ博士の協力を得て、物理学に基づいた手法で、プロピオン酸によってOR51E2がオンになる様子をシミュレーションし、動画を作製した。

「我々は、プロピオン酸がどのように受容体の形状変化を引き起こすかを原子レベルで理解するために、コンピュータシミュレーションを実施した 」とヴァイデヒ博士は述べている。「この形状変化は、匂い物質受容体が、我々の嗅覚につながる細胞シグナル伝達プロセスをどのように開始するかに重要な役割を果たす。」

研究チームは現在、他の匂い物質と受容体のペアを研究するためのより効率的な技術を開発し、前立腺がんや腸内のセロトニン放出に関与している受容体に関連する嗅覚以外の生物学を理解しようとしている。

マングリク博士は、化学物質の形状がどのように知覚を引き起こすかを理解することで、新しい香りをデザインできる未来を思い描いている。これは、現在の製薬化学者が病気の原因となるタンパク質の原子形状に基づいて薬をデザインするのと同じだ。

「我々は、この問題に取り組むことを何年も夢見てきた」と彼は言う。「嗅覚の分子がどのように臭覚受容体に結合するのか、その一端を垣間見ることができたのだ。我々にとって、これは始まりに過ぎない。」

[News release] [Nature abstract]