結核の原因となるマイコバクテリウムは、免疫システムや抗生物質を巧みに回避する狡猾な敵です。マイコバクテリウム・チューバークローシス（Mtb）は、体内で長年休眠状態にあることが多く、時が来ると再活性化することで有名です。現在、新しい研究によって、Mtbが遺伝子発現をどのように制御しているかが明らかになり、それが環境の変化にどのように適応しているかの手がかりを提供するかもしれません。
この発見は、2024年2月28日にNature誌で発表され、最終的にはMtbを停止させる薬剤ターゲットを提供する可能性があります。「とても賢い細菌で、多くの策略を持っています」とロックフェラー大学のリウ・シクシン博士（Shixin Liu, PhD）は言います。「今、遺伝子発現をどのように調節しているかを明らかにしたので、そのライフサイクルを阻害する方法について考えることができます。」
このオープンアクセス論文は「Incomplete Transcripts Dominate the Mycobacterium tuberculosis Transcriptome」（マイコバクテリウム・チューバークローシスのトランスクリプトームを占める不完全な転写物）と題されています。
可能にする技術
結核は世界中の感染症による死因の中で最も多い原因であり、その一因はMtbがDNAからRNAへ、そして機能的なタンパク質へと転写する過程を調節する方法を持っているからです。この柔軟性により、細菌は人間の宿主内で変化する環境や抗生物質に適応することができます。リウ博士とその同僚は、Mtbが遺伝子コードをどのように転写するかについてより多くを理解すれば、最終的には病原体を出し抜く可能性が高くなるだろうと気付きました。「Mtbのトランスクリプトームの詳細な特性評価は、それをより効果的に治療するための鍵です」とリウ博士は言います。
しかしながら、細菌の転写機構に関する既存の知識は、大部分がMtbの悪いモデルである大腸菌に関する研究から得られたものでした。リウ博士と上級研究員のジュウ・シャングウ博士（Xiangwu Ju, PhD）によって開発された、一度にRNA転写物の5’および3’の両端を捕捉するトランスクリプトームプロファイリングツールであるSEnd-seqを駆使して、リウ博士の研究室はロックフェラー大学のMtbの専門家であるジェレミー・ロック博士（Jeremy Rock, PhD）とエリザベス・キャンベル博士（Elizabeth Campbell, PhD）と協力して、Mtbのトランスクリプトームを特徴づけるためにこの技術を使用しました。
「SEnd-seqはすでに以前の作業で大腸菌について新しい洞察を生み出していました」とリウ博士は言います。「それは標準的なRNAシークエンシング技術よりも高い解像度を提供します。」
普遍的な休止
協力が始まってすぐに、ロックフェラー大学のスタヴロス・ニアルコス財団グローバル感染症研究所の支援を受けたこの共同研究は、重要な洞察を生み出し始めました。SEnd-seqを使用して、ジュウ博士は、ほとんどのMtb転写物が不完全であり、遺伝子の終わりよりもずっと前に止まる短いRNA分子で構成されていることを発見しました。これは細菌にとって前例のない発見でした。
次に、これらの短いRNAは染色体から自由な断片に容易に放出されるのではなく、大部分がDNAおよび酵素RNAポリメラーゼ（RNAP）に結合した状態で残ることが示されました。転写中、RNAPとそれに関連するシグマ因子は、Mtbの遺伝子を転写する際に定期的に一時停止しました。RNAPの一時停止は真核生物で一般的であり、細胞が変化する条件に異なる転写計画が必要かどうかを再評価する「休息」を提供します。
しかし、細菌がそのような戦略的な一時停止を行うとは思われていませんでした。「これらの発見はあまりにも予期せぬものだったため、最初はそれを信じられませんでした」とロック博士は言います。「これで、他の細菌分類群でも同様のメカニズムが利用されているかどうかを探ることができるようになります。」
研究者らは、RNAPの一時停止がMtbが脅威に応じて遺伝子発現を動的に調整する能力の根底にあると疑っています。もしそれが真実であれば、RNAPの一時停止を乱すことで、Mtbを脆弱な状態にすることができるかもしれません。RNAPは結核の主要な薬剤ターゲットであるため、ポリメラーゼの一時停止メカニズムの新しい理解は、革新的な医薬品開発の道を開く可能性があります。
「私たちがMtbで発見したことは、以前は完全に未知でした」とロック博士は言います。「しかし、それは始まりに過ぎません。今の目標は、それについてもっと学び、できればそれを妨げる方法を見つけることです。」
