RNAウイルス防御の鍵：TRIM25の役割に迫る最新研究

「TRIM25はインフルエンザウイルスやジカウイルスのようなRNAウイルスに対する自然免疫応答において極めて重要な役割を果たすため、私たちはその研究を行うことにしました」と述べたのは、EMBLのヘニグ研究グループでEIPOD4ポスドクフェローを務める研究の第一著者、ルシア・アルバレス博士（Lucía Álvarez, PhD）です。「TRIM25がRNAを結合することで抗ウイルス防御にどのような役割を果たすのかを理解したかったのです。」

TRIM25は、細胞内で他のタンパク質にユビキチンという小さなタンパク質をタグ付けしてその機能を変化させる大規模な酵素ファミリーに属しています。その「スーパーパワー」は、一連のシグナル伝達を引き起こし、外来の攻撃者が特定され無力化されるプロセスを促進する能力にあります。過去の研究で、TRIM25がRNAを結合することは判明していましたが、この動作が免疫活性にとってなぜ重要なのかは明確ではありませんでした。
さらにTRIM25には、大量のRNAが存在する細胞内で、友好的なRNAと敵対的なRNAを見分けるという、いわば「干し草の山から針を探す」ような課題があります。では、TRIM25はウイルス由来のRNAを選択的に結合する仕組みを持っているのでしょうか？
研究者らは、この問いをより詳細に探るために、生物物理学的および細胞生物学的な手法を組み合わせました。「TRIM25は、ランダムにRNAと結合するわけではありません。特定の優先順位を持っており、これがウイルスRNAを効率的に標的化できる理由を説明する可能性があります」とアルバレス博士は語りました。

さらに研究により、TRIM25がウイルスRNAに結合することが、その抗ウイルス活性や、細胞内でウイルスが自己複製を行う「工場」へ移動する能力にとって不可欠であることが判明しました。この結論を確認するため、研究者らはRNAを結合できないTRIM25の変異型を作成しました。この「欠陥型」のTRIM25を持つ細胞は、RNAウイルスであるシンビスウイルス感染に対して効果的に戦う能力が低下していました。

この研究は2024年10月1日にNature Communicationsに掲載され、グラスゴーのウイルス研究センター（CVR）のアルフレド・カステロ研究グループおよびチューリッヒ工科大学（ETH Zurich）のフレッド・アライン研究グループと共同で行われました。このオープンアクセス論文のタイトルは「The Molecular Dissection of TRIM25’s RNA-Binding Mechanism Provides Key Insights into Its Antiviral Activity（TRIM25のRNA結合メカニズムの分子解剖がその抗ウイルス活性の鍵を明らかにする）」です。

「このプロジェクトは、EIPOD4助成金および感染生物学横断テーマ（IBTT）シナジー助成金によって可能となりました。これにより、私はEMBLからCVRに移動して、研究グループ間のシナジーの恩恵を受けることができました」とアルバレス博士は述べています。

今後、研究者らはTRIM25のRNA結合がシンビスウイルスだけでなく、他のRNAウイルスに対する防御においても重要かどうかを調べる予定です。また、EMBLハイデルベルクのジュリア・マハミッド研究グループと共同で、細胞内でTRIM25が局在するウイルス複製小器官をクライオ電子トモグラフィーを用いて詳細に観察する計画です。この部分の研究は、ドイツ研究振興協会（DFG）の最近の助成金により実現します。

「TRIM25は、インフルエンザ、デング熱、コロナウイルスのようなウイルスに対する体内の応答において重要な役割を果たしています」と述べたのは、本研究のシニア著者でEMBL客員研究グループリーダーのヤノシュ・ヘニグ博士（Janosch Hennig, PhD）です。「TRIM25の仕組みをより深く理解することで、この免疫応答を強化する戦略を開発できる可能性があります。また、この研究はRNA結合タンパク質や自然免疫に関する広範な研究にも応用でき、他のタンパク質や免疫経路における類似のメカニズムを明らかにする手助けとなるでしょう。」

画像：H1N1インフルエンザウイルス

 [News release] [Nature Communications article]