がん転移の発生を抑制するSTING細胞シグナル伝達経路の新たな役割を発見

肺がんのマウスモデルにおいて、STING経路を刺激する治療は、残存するがん細胞を排除し、攻撃的な転移への進行を防止するのに役立つ。微小転移として知られるこれらの細胞は、個々に、あるいは小さなクラスターで見つかるが、小さすぎて標準的な画像検査では検出できない。「がんによる死亡の大部分は転移によるものだ」と、本研究の上席著者であり、メモリアル・スローン・ケタリングがんセンター（MSK）内の基礎科学とトランスレーショナル研究の拠点であるスローン・ケタリング研究所長のジョーン・マサグエ博士（写真）は「このような細胞が再び出現しないようにしたり、免疫系が排除するのを助けるためにできることがあれば、多くの人に大きな利益をもたらすことができる。この研究により、STINGシグナルが攻撃的な転移の発生を抑制する上で、これまで知られていなかった役割が明らかになった。」と述べている。

マサグエ博士は、がんの転移を調査する研究室を率いる傍ら、MSKのAlan and Sandra Gerry Metastasis and Tumor Ecosystems Centerを率い、転移をより良く理解、予防、治療するための施設全体の取り組みを支援している。

転移した細胞の旅路

原発性腫瘍の治療が成功しても、腫瘍から離脱した細胞は休眠状態で体内に留まり、免疫システムによる検出を何年も回避することができることが多い。そして、休眠状態の細胞が生き残るための新たな特徴を身につけた後、目を覚まして再び暴走を始めることがある。

マサグエ研究所の上級研究員でNature論文の筆頭著者であるジン・フー博士は、「がんが発生した後、体の新しい部分にうまく足場を築く前の、より初期の段階に注目した」と語る。

「例えば、ステージ1またはステージ2の肺腺がんと診断された患者の約半数は、転移を起こすと言われている。診断の時点で、これらの患者の多くは、すでにいくつかのがん細胞が原発腫瘍から離脱して他の臓器に移動し、そこで休眠状態にあり、目覚めるまで、我々が自然転移あるいはブレークスルー転移と呼ぶものを発生させると考えている。」

原発巣から飛び出したがん細胞の多くは、血流に乗って遠く離れた臓器に向かう途中で死んでしまう。しかし、生き残った細胞は、人体からの攻撃やストレスに適応することを学ぶ。

「腫瘍細胞は、最初のうちは支持的な環境にはない」とフー博士は言う。「そのため、腫瘍細胞は、最終的に目を覚まし、急速に成長する転移を開始する準備が整うまで、適応し、自分自身を支えるニッチを開発する必要がある。このプロセスには、その人の免疫系との相互作用が非常に重要なのだ」。

遺伝子スクリーニングにより、STINGの新たな役割を発見

研究チームは、肺がんの早期転移を示すマウスモデルを用いて、宿主の免疫系との相互作用に重要な腫瘍細胞内の遺伝子の活性を調べる遺伝子スクリーニングを実施した。

そこで、STING経路（Stimulator of Interferon genesの頭文字をとったもの）が、転移の発生を抑制する因子であることを突き止めたのだ。

「STINGシグナルは、ウイルスやがんの変異によって病気になった細胞に対する免疫反応を引き起こすのに重要であることが知られているからだ」とフー博士は付け加えた。

STING活性が転移の異なるステージで変化する。

重要なことは、STINGの発現が転移の異なるステージで変化することを発見したことだ。

休眠期にはSTINGの活性は低く、休眠細胞は免疫の防御から身を隠すことに長けている。

休眠期から覚醒・増殖期へと移行した転移細胞は、STING活性が高まり始める。これにより、免疫システムによる攻撃を受けやすくなる。

しかし、このボトルネックを乗り越えてより大きなクラスターを生成した細胞（マクロメタステイストと呼ばれる）は、再びSTINGレベルの低下を示し、免疫系に対する抵抗力が強くなる。

「つまり、これらの腫瘍細胞は、転移発生の異なる段階で、免疫系によって異なる形で認識されることになる。」と、マサグエ博士は言う。「再認識されたがん細胞のSTING活性が高まるウィンドウに合わせてSTING活性化剤を使用することで、身体の免疫防御ががん細胞を破壊するのを助ける機会になるかもしれない。」

実際、STINGシグナルを人為的に増加させたところ、ナチュラルキラー細胞やT細胞などの免疫担当者がより多く集まり、転移した細胞を殺すために急襲した。

さらに、主要な免疫細胞を欠いたマウスでSTINGを活性化したところ、やはり転移が確認されたことから、STINGが免疫細胞を呼び寄せてがん細胞を攻撃させるという重要な役割を担っていることがわかった。

しかし、このような微小な転移は、ヒトよりもマウスで研究する方がはるかに容易である。そこで科学者らは、今回の研究成果の適用性を確認するため、マウスモデルで観察した結果を、早期肺がん患者のリンパ節で発見された少数のがん細胞と比較した。その結果、患者で確認されたことは、研究室で発見されたことを裏付けるものだった。

また、転移の休止期にSTINGの活性を抑制するシグナル伝達分子TGF-βの新たな役割も明らかにした。マサグエ博士は、TGF-βシグナルを解明した先駆的な業績で知られ、がんにおけるその重要性を長年研究してきた。マサグエ博士は、「TGF-βシグナルは、我々の研究室で一番好きな分子なんだよ」と冗談めかして言った。

転移の新しい治療法へ向けて

STINGアゴニストと呼ばれるSTING活性を高める薬剤は、すでにいくつかの臨床試験で評価されている、とフー博士は指摘する。しかし、それらの臨床試験は、進行したがんの患者を対象としたものであり、攻撃的な転移がすでに生じている場合である。その時すでに、腫瘍細胞は宿主の免疫系の攻撃から身を守るために、局所環境の形を変えている。

「転移の初期段階では、STINGアゴニストはより良い効果を発揮できるかもしれない。」とフー博士は言う。「その時点では、腫瘍はまだ自分自身の免疫回避のための微小環境を完全に確立しておらず、腫瘍細胞内のSTINGシグナルはより高くなる。」

最終的には、臨床医と協力して、早期病変の患者を対象に、新たに発見された微小転移の脆弱性を狙った臨床試験を開発したいと考えている。1つのアプローチとして、STINGを活用して、転移を起こす前に細胞を死滅させることが考えられる。また、細胞を永遠に休眠状態にすることも考えられる。

一方、マサグエ研究室では、STINGアゴニストが残存する転移細胞を破壊する能力、およびTGF-βを利用して初期段階の転移に対処する可能性について、引き続き研究している。

マサグエ博士は、「これらの新たな知見を臨床に応用するためには、まだまだやるべきことがたくさんある。しかし、これらの取り組みや他の取り組みによって、転移による多くのがん死を防ぐことができる日に近づいていることに、我々は勇気づけられている。」と述べている。

[News release] [Nature abstract]