幹細胞の記憶が創傷修復と慢性疾患を促進する可能性がロックフェラー大学の新研究で証明された

紙によるささいな切り傷が、激しい活動の場となる。そこでは表皮の幹細胞が勢いよく再生され、傷を修復している。この表皮幹細胞の中には、その部位にもともと存在するものもあれば、傷口を感知して毛包から傷口に移動し、本来の表皮幹細胞のように変化した新参者もあることがわかっている。毛包から皮膚表面に移動した幹細胞は、その遺伝子の中に、毛包から皮膚表面に移動し、傷ついた皮膚を修復し、最後に新しい場所に適応するための記憶を保持していることが明らかになった。これらの幹細胞は、未熟な表皮幹細胞とほとんど見分けがつかない。しかし、2021年11月26日号のScience誌に掲載された新しい研究によると、彼らは傷を早く治すための下準備ができており、傷を繰り返すうちに、慢性疾患や癌につながるような記憶を身につける可能性があることが示唆された。この論文は「幹細胞は多様なエピジェネティック記憶を蓄積することで潜在能力を拡大し、組織のフィットネスを変える（Stem Cells Expand Potency and Alter Tissue Fitness by Accumulating Diverse Epigenetic Memories）」と題されている。

ロックフェラー大学のElaine Fuchs博士(本研究の主著者)は、「毛包由来表皮幹細胞は、通常の表皮幹細胞と同じように見える。」「しかし、その移動の記憶と、強化された可塑性が、結果をもたらしている。」と述べている。

炎症性記憶の先へ

近年、科学者らは、免疫細胞が病原体を撃退する際にエピジェネティックな変化を獲得し、訓練された免疫または炎症記憶として知られるプロセスでさらなる炎症に対して感作することを発見した。

Fuchs博士らは、乾癬、アトピー性皮膚炎、慢性創傷にまつわる謎のいくつかを解明しようと、2017年に皮膚における炎症記憶の調査を開始した。彼らは、表皮幹細胞が、免疫細胞と同様に、炎症に関するエピジェネティックな記憶を引き出し、炎症や傷害に対する非特異的で短期的な反応を起こすことを発見した。

「記憶とは、かつて免疫系のT細胞やB細胞の特権だと考えられていた」「しかし、我々の発見は、それがより広範な現象であることを示している。」とFuchs博士は述べた。

実際、これは、一度炎症を起こした皮膚が、二度目にダメージを受けたときに、細胞核に挟まれた分子のしおりのような役割を果たすタンパク質のおかげで、早く治ることを意味している。このブックマークは、各細胞が、前回の試練に打ち勝つためにどの遺伝子を活性化し、あるいは沈黙させなければならなかったかを思い出させ、将来の傷に対してより効率的に反応する力を与える。炎症性記憶の存在は、もはや免疫細胞の特権ではなく、気道や腸管上皮にも見いだされており、喘息や炎症性腸疾患への影響も指摘されている。

今回の研究では、Fuchs博士の研究チームは、日常のちょっとした皮膚の傷に注目した。そのような傷の60日後に、マウスの表皮幹細胞は確かに炎症を記憶し、そこから学習して傷の治りを良くする能力があることを発見したのだ。しかし、毛包を捨てて表面に出てきて皮膚の内層を維持しているこれらの幹細胞は、その遺伝物質中に、ありふれた訓練された免疫には見られない数多くのマーカーを含んでいたのである。幹細胞は、前職と現職の記憶によって、毛髪と表皮のどちらを再生するかという課題に直面したとき、新たな柔軟性を発揮することができたのである。また、皮膚表面への移動に関する記憶によって、免疫性表皮幹細胞は、新たな傷害に対して、本来の表皮幹細胞よりも効率よく動員されるようになった。

「幹細胞が保持する記憶の多様性と蓄積性には驚かされた」「これまでのところ、エピジェネティックメモリーは、主に炎症に関する事象を記録することが示されてきたが、我々の実験は、幹細胞が、おそらく遭遇する全ての大きな刺激について、他のことも記憶できる可能性があることを示唆している」と、Fuchs研究室のポスドクでこの研究の筆頭著者であるKevin Gonzales 博士は語っている。

悪い記憶

傷の修復が早いことは良いことだが、エピジェネティック・メモリーが慢性疾患につながる可能性が研究により指摘されている。「乾癬の炎症発作はしばしば同じ部位に起こることが分かっているし、癌の場合、腫瘍はしばしば以前に傷害を受けた部位に発生することが分かっている」「このことは、長い時間をかけて蓄積された記憶の多様性が、後年発症する様々な慢性疾患の原因である可能性を示唆している」とGonzales博士は述べている。

Fuchs博士によれば、マウスでは、危険な幹細胞記憶が、小さな傷の後にも形成され、少なくとも6ヶ月間、人間の人生の5〜6年分に相当する期間、持続するのだそうだ。

「おそらく、我々の多くは、週に数回、このようなことが起こっているのではないだろうか。この記憶は、動物が傷を早く治したり、将来病原体に遭遇したときに身を守ったりするために、進化上生まれたものだと思われる。しかし、人間はより長く生きているので、その度に、怪我や病原体やその他の刺激物にさらされた時の記憶が長く続いていると考えると、不愉快になる。」

この最近の研究は、多くの炎症性疾患について科学者達に教えている、より大きな研究群に貢献していて、その多くは、外界からの我々の最初の防御線である上皮組織で発症している。

Fuchs博士は将来的には、不適応な幹細胞記憶が形成される根本的なメカニズムを解明することで、よりよい治療法を提供したいと考えている。

「これらの上皮組織の慢性炎症性疾患に対する一般的な治療法は免疫抑制剤だが、これらは有効かもしれないが、免疫系を抑制しても問題の根本を解決できない可能性があることを示す証拠が増えてきている」「最終的には、悪い記憶を取り除き、良い記憶だけを残すことができるようになるのが理想だ。」「まだそこまでは到達していないが、この新しい発見は、幅広い研究分野において爆発的な関心を呼び起こし、すでに病気の治療に対する新しいアプローチが始まっている。」とFuchs博士は語っている。