ダウン症における染色体21の過剰がDNAパッケージングと血液幹細胞の過剰ミトコンドリアを変化させ、白血病リスク増加の理由を解明
スタンフォード大学、ケンブリッジ大学、MIT・ハーバード大学ブロード研究所、コペンハーゲン大学の共同研究により、ダウン症の子どもたちが白血病を発症しやすい理由が明らかになりました。この研究では、ダウン症（DS）を有するおよび持たない胎児の肝臓と骨髄から採取された100万個以上の個別細胞を解析し、DSにおける血液発生の初の包括的なシングルセルマルチオミクスマップを作成しました。
主な発見：ミトコンドリアの増加とDNAパッケージングの変化
研究者らは、DS胎児の血液幹細胞が過剰なミトコンドリアを持ち、これが白血病を引き起こす変異を誘発する可能性があることを突き止めました。また、余分な染色体21が細胞内でDNAのパッケージング方法を変化させ、新生児の血液細胞生成を乱すことも確認されました。
この研究結果は、2024年9月25日付でオープンアクセス誌Natureに「Single-Cell Multi-Omics Map of Human Fetal Blood in Down Syndrome（ダウン症におけるヒト胎児血液のシングルセルマルチオミクスマップ）」というタイトルで発表されました。
ダウン症と白血病：新たな洞察
ダウン症（トリソミー21、Ts21）は、特に生後5年以内に髄様白血病を発症するリスクが約150倍に増加することが知られています。一般的なモデルでは、胎児期の肝臓に存在する血液幹細胞（HSCs）でのGATA1転写因子の変異が前白血病状態を引き起こし、出生後にさらなる変異が蓄積して白血病を発症すると考えられています。
また、新生児の赤血球（RBC）異常も報告されています。これには、赤血球数の増加や異常に大きな赤血球が含まれ、これらの異常の原因は遺伝やエピジェネティクス、環境要因との相互作用により多因子的とされています。
DS胎児の血液幹細胞の酸化ストレスとミトコンドリア機能不全
研究チームは、胎児肝臓から分離したTs21血液幹細胞において、細胞周期活性の増加、酸化ストレスの上昇、ミトコンドリア機能不全が見られることを発見しました。これに加えて、白血病に関与するGATA1遺伝子がアップレギュレーションされていることも確認されました。興味深いことに、これらの変化は胎児肝臓で顕著であり、骨髄では確認されませんでした。
今後の課題と意義
本研究は、DS患者における染色体構造、遺伝子発現、酸化ストレスの変化が白血病を引き起こす環境を形成する可能性を示しています。将来的には、これらの知見をさらに細分化し、細胞特異的で高感度な全ゲノムシーケンシングを用いたさらなる解析が期待されます。
この研究は、DSにおける血液異常リスクを理解するために、染色体の数だけでなく、体内環境との相互作用も考慮する必要性を強調しています。
