2021年5月25日、網膜神経変性疾患および中枢神経系疾患に対する革新的な遺伝子治療法の開発と商業化に注力するバイオファーマ企業であるGenSight Biologics社（Euronext: SIGHT, ISIN: FR0013183985, PEA-PME対象）は、ネイチャー・メディシンに、末期の網膜色素変性症（RP）の失明患者の視覚機能が部分的に回復した初めての症例報告が掲載されたことを発表した。この患者は、GenSight Biologics社の光遺伝療法GS030を用いて現在進行中のPIONEERフェーズI/II臨床試験の参加者だ。
2021年5月24日にオンラインで発表されたこのオープンアクセス論文は、「光遺伝学的治療による盲目の患者の視覚機能の部分的回復（Partial Recovery of Visual Function in a Blind Patient After Optogenetic Therapy）」と題されており、失明患者が光遺伝療法を受けた後に視覚が回復したことを示す、初めての査読付き論文だ。
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白いテーブルの上にカップがあるかどうかをボランティアに言わせる実験の様子。実験中の行動反応と脳活動が同時に記録された。(出典：Nature Medicine).
GenSight社の共同設立者であり、最高経営責任者であるベルナルド・ギリー博士は、「今回の成果は、オプトジェネティクスの可能性を、治療の概念から臨床利用へと前進させる、実に画期的なものだ」「これらの成果は、Institut de la Vision、Institute of Ophthalmology Basel、Streetlabなどのパートナーとの緊密な協力関係なしには得られなかった。特に試験に参加している患者には感謝している。彼らの経験や意見は、GS030の臨床開発の次のステージをデザインするのに役立つだろう。我々は今後、GS030のプログラムを加速させ、LUMEVOQに続く我々の第2の製品として市場に投入していく。」と述べている。
光感受性オプシンの細胞内発現と医療機器による光刺激を組み合わせたオプトジェネティック治療法であるGS030は、網膜神経節細胞に光感受性オプシン「クリムゾンR」を発現させるために最適化されたウイルスベクター（GS030-DP）と、治療を受ける網膜に適切な波長と強度の光を照射するための独自の光刺激ゴーグル（GS030-MD）を用いる。GS030-DPは、眼内注射で投与される。
光遺伝学的視力回復のパイオニアであるボトンド・ロスカ博士は、「失明した患者の視覚機能が初めて回復したことを目の当たりにして、息を呑んだ」とコメントしている。ロスカ博士は、スイスのバーゼル分子・臨床眼科学研究所（IOB）の創設者であり、GenSight社の共同創設者でもある。
ロスカ博士は、「我々は16年間にわたって研究室で光遺伝治療に取り組んできたが、今回、患者でコンセプトの証明を見ることができたのは、他では得られない経験だ。GenSightの共同設立者の一人であるホセ・サヘル医学博士、GenSightの献身的なチーム、そして他の共同研究者とともに、この長い旅を共有できたことに感謝している」と述べている。
症例報告の対象者は、登録の40年前に網膜色素変性症と診断されていたが、GS030を投与される前は光しか感じられないほどの低視力だったという。遺伝子治療注射を受けた4ヵ月半後には、GS030-MDの使い方のトレーニングを受けた。トレーニング開始から7ヵ月後、彼は視力回復の兆候を示し始めた。視機能検査では、「GS030-MD」のゴーグルで治療中の眼を刺激すると、物を認識し、位置を確認し、数を数え、触ることができるようになった。ゴーグルなしではこれらの作業ができなかった。
患者が視覚に関わる作業を行っている間、大脳皮質の神経細胞の活動を非侵襲的に読み取ることができる頭蓋外マルチチャンネル脳波（EEG）が記録された。この脳波信号は、視覚テストの実施という行為が、視覚野における神経生理学的な活動を伴っていたことを示唆している。
さらに、この患者は、屋外および屋内環境でのナビゲーションや、家財道具や家具の検出など、日常生活を送る上での能力が大幅に向上したことも報告している。
主任研究者であり、共同論文執筆者であるGenSight社の共同創設者であり、フランス・パリにあるソルボンヌ大学/Inserm/CNRSのInstitut de la Visionの創設者であるサヘル博士は、「光遺伝学を用いて失明を治療するこの試験で、患者が初めて利益を得るのを見ることは、他にはないやりがいのある経験だった」とコメントしている。
サヘル博士は、フランスのパリにあるInstitut Hospitalo-Universitaire FOReSIGHTの所長でもあり、米国ピッツバーグ大学医学部およびUPMC（ピッツバーグ大学医療センター）の特別教授および眼科の会長でもある。
また、「この新しい科学的アプローチを臨床に導入することに参加できたことは、ボトンド・ロスカ氏、ビジョン研究所の科学者たち、我々の臨床医、ストリートラボおよび心理物理学チーム、そしてGenSight社との長期にわたる協力関係を反映している」と述べている。
Nature Medicine誌に補足資料として投稿された、患者がテストを行う様子を撮影したビデオは、GenSight社のHPで視聴できる。
背景
網膜色素変性症（RP）は、遺伝性失明の主要な原因であり、71種類以上の異なる遺伝子の変異によって引き起こされる。GS030は、遺伝子治療により、発症していない網膜神経節細胞に光感受性を誘導することで、特定の遺伝子変異にのみ作用するという遺伝学的治療法の課題を克服し、原因となる遺伝子変異に依存しない治療法を提供する。
PIONEER プロトコルは、後期RP患者を対象にGS030の安全性と忍容性を評価するための第I/II相多施設共同非盲検用量漸増臨床試験である。合計12〜18名の被験者が登録される予定だ。3人ずつの3つのコホートに分け、それぞれのコホートの悪い方の眼にGS030-DPを単回静脈内注射し、投与量を増やしていく。また、拡張コホートでは、最高耐用量を投与する。データ安全性モニタリング委員会（DSMB）は、各コホートの全被験者の安全性データを検討し、次のコホートの登録前に勧告を行う。主要評価項目は、注射後1年間の安全性と忍容性だ。
PIONEERのプロトコールに従い、被験者は視力の悪い目にGS030-DPの最低用量（5.0E10ベクター・ゲノム）を注射した。注入から4ヶ月半後、患者は視覚リハビリテーションの専門施設であるストリートラボにて、光刺激のあるゴーグルの使い方を学ぶための体系的なトレーニングを開始した。トレーニングのタイミングは、眼窩神経節細胞の光感受性オプシンの発現が安定するまでの時間を想定して行われた。
症例報告から得られた視覚機能に関する所見
最初の視覚テストでは、白いテーブルの上に置かれた1つの物体を認識し、位置を確認し、触ることを求められた。ゴーグルを装着していない状態では成功しなかった。GS030-MDで治療側の眼を刺激すると、物の大きさによって知覚・位置・触覚の能力が異なり、大きい物（ノート）では小さい物（ホッチキスの箱）よりも92％と有意に高い成功率を示した。また、コントラストの異なる物体でも成功率は同様であり、低いコントラストの物体でも知覚に必要な網膜活動が発生していることが示唆された。これは、コントラストの低い物体でも、知覚に必要な網膜活動が十分に得られていることを示している。また、知覚、位置確認、触覚という異なるタスクでも成功率が同じであったことから、いったん物体を知覚すると、その知覚に合わせて運動系を調整することができると考えられる。
2つ目の視覚テストでは，白いテーブルの上に置かれたコントラストの異なる2つまたは3つのタンブラーを知覚し，数え，位置を確認することが求められた。最初のテストと同様に、ゴーグルなしでは成功しなかった。GS030-MD型ゴーグルで治療側の眼を刺激したところ、大部分（58〜63％）の試行で対象物を認識し、正しく数え、位置を確認することができた。第1回目と同様、コントラストの異なる物体でも成功率は同様であった。
3回目の視覚テストでは，白いテーブルの上にタンブラーがあるかどうかを評価する必要があった。ゴーグルで治療した目を刺激した場合の成功率は，ゴーグルを装着していない場合に比べて統計的に有意に高かった（41％対6％，p＜0.001）．
症例報告から得られた安全性に関する知見のハイライト
注射の前後に定期的に眼球の詳細な検査を行い，Standardization of Uveitis Nomenclature（SUN）ワーキンググループの国際ガイドラインに従って，潜在的な眼内炎をモニターした。被験者の両眼には眼内炎は見られず，網膜の解剖学的構造にも変化は見られなかった。84週間の評価期間中，眼および全身性の有害事象は見られなかった。
被験者は、遺伝子治療の注射を受ける前に、光刺激のあるゴーグルを3回テストした。いずれの場合も視力の変化や羞恥心は認められなかったという。
GenSight Biologics
GenSight Biologics S.A.（本社：フランス・パリ）は、網膜の神経変性疾患や中枢神経系の疾患に対する革新的な遺伝子治療法の開発と商業化に注力する臨床段階のバイオファーマ企業だ。GenSight Biologicsのパイプラインは、ミトコンドリア・ターゲティング・シークエンス（MTS）とオプトジェネティクスという2つの中核技術を活用し、失明の恐れのある網膜疾患の患者の視力の維持・回復を目指している。GenSight Biologics社の主力製品であるLUMEVOQ®（GS010; lenadogene nolparvovec）は、主に10代から20代の若者が罹患し、不可逆的な失明に至る希少なミトコンドリア病であるリーバー遺伝性視神経症（LHON）の治療薬として、欧州で販売承認を申請している。GenSight Biologics社の製品は、遺伝子治療をベースとしたアプローチにより、両眼に1回ずつ静脈内注射することで、持続的に機能的な視力回復を実現することを目指している。
