癌の特徴の一つは、ゲノムの不安定性、つまり細胞分裂の際に突然変異やDNAの損傷が蓄積してゲノムが変化してしまう傾向にあることだ。DNAの突然変異は、紫外線やX線の照射、発癌物質として知られる特定の化学物質などによって生じるが、我々の細胞は、損傷したDNAを監視し修復するメカニズムを発達させている。ゲノムの安定性は、ある種のメッセンジャーRNA（mRNA）の翻訳によっても脅かされることがある。DNAからコピーされたmRNAは、タンパク質を作るための遺伝暗号として機能する。特定のmRNAは、癌の転移に関連していることが知られている。この脅威に対抗するために、腫瘍抑制タンパク質であるヘテロジニアス核リボヌクレオプロテインE1（hnRNP E1）という特定のタンパク質が、これらのmRNAと結合して、タンパク質を作るのを阻止する。サウスカロライナ医科大学（MUSC）の研究者らはこれまでに、hnRNP E1が転移関連RNAに結合してその翻訳を阻害する仕組みを明らかにしている。hnRNP E1は、細胞の細胞質でRNAと結合するが、このタンパク質は細胞の核にも存在しているという。このことから、hnRNP E1は、DNAとも相互作用するのではないかと考えられた。その結果、hnRNP E1が核内でDNAと結合するという新たな役割を果たしていることが、2021年7月16日付でLife Science Allianceのオンライン版に掲載された。このオープンアクセス論文は、「異種核リボヌクレオタンパク質E1がポリシトシンDNAを結合し、ゲノムの完全性を監視する（Heterogeneous Nuclear Ribonucleoprotein E1 Binds Polycytosine DNA and Monitors Genome Integrity）」と題されている。
「このRNA結合タンパク質は、幅広いRNA結合機能を持つだけでなく、DNA上の類似した配列にも結合することがわかった」「このタンパク質は、配列や構造に応じた方法でDNAと結合し、ゲノムの完全性を維持し、DNAの損傷を感知したり防いだりする」と、筆頭著者でMUSC助教授のBidyut K. Mohanty博士は述べている。
hnRNP E1がどのようにRNAと結合し、相互作用するかは広く研究されているが、Mohanty博士がhnRNP E1がDNAとも結合することを発見したことで、新たな研究の道が開かれた。 hnRNP E1のDNA結合はいくつかの部位に限られたものではなく、このタンパク質はゲノム上に多数の潜在的な結合部位を持っており、ゲノム全体でDNAの損傷を感知したり予防したりすることができる。
また、hnRNP E1は、I-motif（intercalated-motif DNA）と呼ばれる、DNA上に形成される特定の構造に結合することもわかった。I-motif は、ヌクレオチドであるシトシンに富む領域に形成され、遺伝子発現の調節因子として働く。DNAは塩基対と呼ばれるヌクレオチド同士の特定の結合で形成されているため、二本鎖DNAでは、シトシンに富むI-motifの反対側に多数のグアニン塩基が存在する。これらのグアニンに富む領域は、G四重鎖（G4）と呼ばれる独自の構造を形成する可能性がある。G4は、いくつかの癌遺伝子（腫瘍細胞の形成に寄与する遺伝子）の先頭に存在する。しかし、I-motifとG4が同時に存在するのか、あるいは相互に排他的なのかは不明である。したがって、hnRNPがI-motif領域に結合することで、細胞を守るためにG4構造の形成が抑制されるのかもしれない。
Mohanty博士は、hnRNP E1がI-motifを維持し、G4を抑制することで、ゲノムの不安定性を防いでいるのではないかとの仮説を立てた。実際、hnRNP E1を持たない細胞を使った実験では、I-motifが減少すると同時に、G4、DNA損傷シグナル、突然変異が増加した。さらに、これらの細胞に紫外線やヒドロキシウレア（発癌物質）などのDNA損傷物質を作用させると、細胞のDNA損傷反応が強まり、細胞周期の進行が止まってしまったという。
「転移防止に関与するこのタンパク質は、DNA損傷を感知するタンパク質としての役割も持っているのかもしれない。この研究は、今後の研究のための大きな出発点となる」と、第2著者でMUSC生化学科の大学院生であるJoseph Karam氏は述べている。
今回の発見は、遺伝学や癌生物学の分野にも大きく関連している。何十年もの間、研究者らは、G4が癌生物学にどのように貢献しているかを研究してきた。癌遺伝子との関連性から、これらの領域は薬剤設計や抗癌剤治療のターゲットとなってきた。G4に対向する部位で起こるタンパク質とDNAの相互作用を理解することは、これらの薬剤の有効性に貢献し、それによって薬剤の標的化と特異性の向上を促進することになるだろう。
サウスカロライナ医科大学（MUSC）について
1824年にチャールストンに設立されたMUSCは、南部で最も古い医科大学であると同時に、州で唯一の総合アカデミックヘルスサイエンスセンターであり、教育、研究、患者ケアを通じて州に貢献するという独自の使命を担っている。毎年、MUSCは6つのカレッジで3,000人以上の学生と約800人の住民を教育・訓練している。毎年、MUSCでは、歯科医学、大学院、医療専門職、医学、看護学、薬学の6つのカレッジで、3,000人以上の学生と約800人の住民を教育している。MUSCは、2020年度に2億7,100万ドル以上の生物医学研究資金をもたらし、1億2,990万ドル以上の国立衛生研究所の資金獲得では引き続き州をリードしている。学術プログラムに関する情報は、musc.eduをご覧いただきたい。
MUSC Healthは、サウスカロライナ医科大学の臨床医療システムとして、最高品質の患者ケアを提供するとともに、有能で思いやりのある医療従事者を何世代にもわたって育成し、サウスカロライナ州内外の人々に貢献することを目指している。MUSC Healthは、約1,600のベッド、100以上のアウトリーチ施設、MUSC College of Medicine、医師の診療計画、約275の遠隔医療施設から構成されており、チャールストン、チェスター、フローレンス、ランカスター、マリオンの各郡に8つの病院を所有・運営している。2020年、U.S. News & World Report誌は、6年連続でMUSC Healthをサウスカロライナ州のNo.1病院に選出した。臨床患者サービスについての詳細は、muschealth.orgをご覧いただきたい。
MUSCとその関連会社の年間総予算は32億ドルに上る。17,000人以上のMUSCチームメンバーは、世界クラスの教授陣、医師、専門家、科学者を含み、画期的な教育、研究、技術、患者ケアを提供している。
BioQuick News：Dual Action: RNA Binding Protein (hnRNP E1, a Tumor Suppressor) Also Binds DNA and Acts As Damage Sensor Across the Genome
