世界の高齢化が進むにつれ、多くの人々が悩まされる慢性的な腰痛。その大きな原因の一つが、背骨のクッションである椎間板がすり減ってしまう椎間板変性症です。生活の質を大きく損なうこの問題に対し、マカオ大学の研究チームが、損傷した椎間板を修復する画期的な「糖の接着剤」を開発し、新たな希望をもたらしています。この研究は、チュンミン・ワン教授（Chunming Wang）が主導し、南京大学のドン・レイ教授（Dong Lei）との共同研究、さらに蘇州大学第一付属病院のゲン・デチュン教授（Geng Dechun）のチームの支援を受けて行われました。研究チームは、ある重要なタンパク質を標的とすることで椎間板の健康を回復させる、グルコマンナンをベースとした溶液を開発しました。
この成果は2025年4月16日付の『Nature Communications』誌に掲載されました。このオープンアクセス論文のタイトルは、「An Enzyme-Proof Glycan Glue for Extracellular Matrix to Ameliorate Intervertebral Disc degeneration.（椎間板変性を改善する、酵素に強い細胞外マトリックス用『糖の接着剤』）」です。
研究チームは、浙江大学のヒト筋骨格系遺伝子発現データベース（MSdb）や臨床サンプルを調査し、椎間板変性症（IDD: intervertebral disc degeneration）の進行中に、Milk Fat Globule-Epidermal Growth Factor 8（MFG-E8）というタンパク質の発現レベルが大きく変動することを発見しました。このことから、チームはMFG-E8が椎間板の完全性を維持するために極めて重要なタンパク質であると考えました。MFG-E8は分泌される糖タンパク質の一種で、そのユニークな構造により、細胞同士や細胞と細胞外マトリックスをつなぐ「分子の橋渡し役」として機能します。これにより、細胞の接着を促し、ECMを再構築し、組織全体の微小環境のバランスを保つのです。この発見は、MFG-E8が失われると椎間板の微小環境が乱れ、変性が加速することを示しています。
この知見に基づき、チームはグルコマンナンエステル「GMOC」を合成しました。GMOCは、天然のグリコサミノグリカン（GAGS: glycosaminoglycans）を模倣した構造を持ち、酵素による分解に対して優れた耐性を持っています。健康な椎間板の髄核組織では、ヒアルロン酸（HA: Hyaluronic acid）やコンドロイチン硫酸といった豊富なGAGSが組織の完全性を保っています。HAは変性した微小環境を改善する充填剤として知られていますが、IDD環境では増加したヒアルロニダーゼ-2（HYAL-2: hyaluronidase-2）によってすぐに分解されてしまいます。HAとは対照的に、GMOCは酵素による分解に耐え、注入された場所で安定した状態を保ちます。実験により、GMOCが他のグルコマンナン誘導体と比較してMFG-E8に対して最も高い親和性を持つことが確認されました。さらに、原子間力顕微鏡や細胞熱シフトアッセイによる分析で、GMOCが天然のGAGSとMFG-E8の相互作用を模倣し、同様の形態の複合体を形成することが実証されました。
チームは、これらの発見を、異なる臨床シナリオを想定したラットとウサギのモデルで検証しました。ラットのIDDモデルでは、GMOCの注射により、4週間にわたって組織の水分保持能力が向上し、椎間板の高さが維持され、組織の完全性が保たれるなど、初期段階の変性が軽減されました。また、機械的な安定性が改善し、痛みが和らぐ効果も見られました。一方、手術後の修復や再発防止という課題に対応するため、チームは椎間板を部分的に切除したウサギのモデルを使用しました。このモデルでは、GMOCを充填することで6週間にわたり組織の完全性が効果的に維持されました。
これらの成果にもかかわらず、チームは研究の限界点も指摘しています。それは、MFG-E8のノックアウト（遺伝子を機能しないようにした）ラットモデルを用いてその制御メカニズムをさらに明らかにすることが難しいという点です。ラットではMfge8遺伝子のコード領域が、ヒアルロン酸合成に影響を与えるHapln3遺伝子のコード領域と重なっており、メカニズムの研究を複雑にしているためです。チームは、世界中の研究者と協力してこのようなモデルを開発し、組織修復におけるMFG-E8の役割をさらに探求していきたいとしています。
