異なる組織が遺伝子から情報を読み取る方法を新たに調べたところ、脳と精巣は、あるタンパク質を生成するために多くの異なる種類の遺伝暗号を用いることに非常に寛容であることが明らかになった。実際、ミバエとヒトの精巣では、めったに使われない遺伝暗号の断片を使ったタンパク質産物が豊富に含まれているようだ。この研究者らは、稀少な遺伝暗号の使用は、生殖能力と進化の革新に不可欠な、ゲノムのもう一つの制御層である可能性があるとしている。
フランシス・クリックは、DNAがA、C、T、Gの塩基からなる二重らせん構造であることを解明してから10年後、これらの3文字が「コドン」というタンパク質を構成するアミノ酸1個のレシピに翻訳される中間段階を解読した。当時も今も不可解だったのは、この生命暗号の層では、わずか20種類のアミノ酸を生成するために61種類の3文字のコドンが使われていたことだ。つまり、同じものを表現するために、多くのコドンが使われていたのだ。
「生物学の授業では、コドンのあるバージョンから別のバージョンに変えてもアミノ酸が変化しないことをサイレント・ミューテーションと呼ぶと教わった。しかし、研究者がこれら全ての異なる生物の塩基配列を調べたところ、階層性があることが分かった。あるコドンは、本当に頻繁で、あるコドンは、本当に稀だ。そして、そのコドンの分布は、ある生物のある種の組織から別の組織へと変化しうるのだ。」と、デューク大学医学部の薬学および癌生物学の准教授であるドン・フォックス博士は述べている。
フォックス博士は、例えば、肝細胞が肝臓の働きをしたり、骨細胞が骨の働きをしたりする際に、この希少なコドンが何らかの役割を果たしているのではないかと考えた。
そこでフォックス博士と、博士課程の学生スコット・アレン氏が率いる研究チームは、実験用のショウジョウバエのモデルであるメラノガスターを用いて、希少なコドンに注目した。これまでにも、異なる組織では「コドンの偏り」、すなわち同義コドンが出現する頻度が異なることを示す研究は数多く行われている。希少コドンはタンパク質の生産を遅らせたり、停止させたりすることが知られており、「こうした希少コドンを多く持つ遺伝子は、タンパク質の生産量がかなり少なくなる」とフォックス博士は述べている。
フォックス博士は、同僚のクリストファー・カウンター博士（デューク大学薬学部のGeorge Barth Geller Distinguished Professor）と共同で、特に膵臓癌で悪役として知られるKRASという遺伝子を理解するために、多くの珍しいコドンを持つ遺伝子を研究していた。通常、癌の突然変異は何かをより多く作るのに、なぜタンパク質の生産を遅くするのだろうかと、彼らは疑問に思った。
「KRASの設計では、タンパク質を作るのは非常に難しいはずなのに」とフォックス博士は言う。
フォックス博士の研究チームは、組織特異的なコドン使用法を分析する新しい方法を開発し、おそらく科学界で最もよく知られたゲノムをもつミバエのどこに、どのように希少コドンが使用されるかを調べた。研究チームは、KRAS遺伝子に含まれるコドンを変化させる一連の実験を行い、希少コドンが、KRASが細胞間のシグナル伝達を制御する方法に劇的な影響を与えることを見出した。
「私は、この癌との共同研究から、同様のアプローチを、私の主要な研究課題である『組織が何であるかを知る方法』に応用できることに気づいた」とフォックス博士は述べている。
さらに実験を続けたところ、ハエの精巣やヒトの精巣は多様なコドンに耐性があるが、ハエの卵巣はそうでないことがわかった。また、ハエの脳は、多様なコドンに対してより寛容であった。この研究成果は、2022年5月6日、オープンアクセス誌「eLife」に掲載された。この論文は「ショウジョウバエの特定の組織における希少コドンに対する反応の違い（Distinct Responses to Rare Codons in Select Drosophila Tissues）」と題されている。
RpL10Aaは進化的に新しい遺伝子で、細胞内でタンパク質を組み立てる装置であるリボソームの構築に役立っている。フォックス博士によれば、この遺伝子の希少コドンは、より耐性の高い精巣だけにその活性を制限する役割を果たしているようで、それがひいては生殖能力にとって重要な何かである可能性があるとのことである。
「精巣は、ほとんどすべての遺伝子を発現させることができるようで、そのことが、新しい遺伝子の温床になっているのかもしれない。精巣は、若い遺伝子が最初に発現する傾向がある場所のようだ。だから、精巣は、より寛容な組織で、新しい遺伝子を定着させるのだと考えている。」「我々が見ているのは、希少コドンが、この進化的に若い遺伝子の活動を、精巣に限定する方法だと思う。それは、希少コドンを、遺伝子の制御と微調整のさらに別の層にすることになる。」とフォックス博士は語っている。
eLifeの編集者は、「この仕事は、動物の組織特異的な遺伝子発現の基礎としてのコドン使用法を特定する上で、新しい境地を開拓している。」と述べている。
[News release] [eLife article]
