CDCA7の新たな役割がDNAメチル化の維持を支える仕組みを解明。
DNAメチル化はDNA分子のシトシン塩基にメチル基が結合するプロセスで、エピジェネティックなマークとして遺伝子発現の制御に関与します。このプロセスは、心臓細胞で脳関連の遺伝子が活性化しないようにするなど、細胞の多様性を確保しながらもDNA配列を変えずに働きます。正確なDNAメチル化パターンの維持は、各細胞の正常な機能に不可欠ですが、これは決して容易ではなく、メチル化パターンは時間とともに変化し、さまざまな疾患と関連しています。その一つに、免疫不全、セントロメア不安定性、顔面異常（ICF）症候群と呼ばれるまれな遺伝性疾患があり、症状には呼吸器感染症の反復、顔面異常、成長および認知の遅れが含まれます。
CDCA7遺伝子の変異がICF症候群を引き起こすことは知られていましたが、その分子レベルでの機能についてはこれまで不明でした。
ロックフェラー大学の船引 宏則 博士（Hiro Funabiki, PhD）率いる研究室は、東京大学および横浜市立大学の研究者らとの緊密な協力のもと、CDCA7の独自の機能を特定し、DNAメチル化の正確な継承を保証することを発見しました。この研究成果はScience Advancesに掲載され、論文は「CDCA7 Is an Evolutionarily Conserved Hemimethylated DNA Sensor in Eukaryotes（CDCA7は進化的に保存された真核生物の半メチル化DNAセンサー）」と題されています。
共同筆頭著者であるイザベル・ワッシング博士（Isabel Wassing, PhD）は、「この発見は非常に驚くべきものでした。CDCA7がセンサーとして働くことで、その変異がICF症候群を引き起こす理由が説明でき、エピジェネティクス分野の大きな空白を埋めることができました。ただし、新たな疑問も生まれました。なぜ細胞は異なる半メチル化センサーを必要とするのか、などです」と述べています。
半メチル化検出の新たなメカニズム
細胞分裂におけるDNAの複製と分配は、遺伝情報を正確に次世代細胞に引き渡すための重要なプロセスです。複製中、DNAは二本鎖が解かれ、一本鎖に分かれ、それぞれが新しい相補鎖を形成します。しかし、新しく合成されたDNA鎖にはメチル基が自動的に付加されないため、一時的に半メチル化状態となります。既存の親DNA鎖はメチル化されていますが、新しい娘DNA鎖にはそれがありません。この半メチル化状態の検出は、UHRF1によるメチル化維持において非常に重要な第一歩です。UHRF1はDNAメチルトランスフェラーゼDNMT1を活性化し、新たなDNA鎖にメチル基を付加します。
CDCA7とHELLS複合体の役割
船引研究室の以前の研究は、CDCA7がICF症候群を引き起こすHELLS遺伝子によってコードされるタンパク質と複合体を形成することを示しました。HELLSは、DNAをヌクレオソームから一時的に外す「ヌクレオソームリモデラー」として知られています。研究者らは、CDCA7-HELLS複合体がDNAをメチル化するために必要なアクセスを可能にすると考えましたが、なぜCDCA7-HELLSが唯一DNAメチル化維持と直接関連するヌクレオソームリモデリング複合体なのかは未解明でした。
今回、CDCA7が半メチル化DNAを認識し、HELLSを現場にリクルートすることで、この疑問に答える形となりました。研究者らは、CDCA7が特に密なヘテロクロマチン内での半メチル化検出に優れていることを発見し、これがUHRF1よりも適した役割を果たしていることを明らかにしました。
船引博士は、「特定の染色体領域が半メチル化状態を保持することが知られており、それをCDCA7が認識することは、遺伝子制御や染色体組織化においても広範な役割を持つ可能性があります。非常にエキサイティングな可能性です」と述べています。
画像：DNA（灰色）とヒストン（青）からなるヌクレオソームと、CDCA7（紫）によって結合された1つのヘミメチル化シトシン。(Credit: Kyohei Arita and Yiming Niu)
