「かゆみ」には目的があることをご存知でしょうか？単に不快な感覚というだけでなく、実は体を守るための重要な機能を持つ、複雑な感覚システムであることがわかってきました。虫に刺された後や、有毒な植物に触れたときの一時的な不快感として私たちは「かゆみ」を経験しますが、約5人に1人は、生活の質を著しく損なう「慢性的なかゆみ」に悩まされています。かつては痛みの軽い形と見なされていましたが、最新の研究はそのイメージを覆し、かゆみが独自の神経回路を持つ独立した感覚であることを突き止めています。この精巧なシステムがなぜ暴走してしまうのか、その謎と治療法開発の最前線に迫ります。
なぜ私たちは「かゆみ」を感じるのか？その防御メカニズムと慢性化の謎
カリフォルニア大学バークレー校の研究者らが最近発表した総説で、急性および慢性のかゆみの根底にある分子的・細胞的メカニズムに関する重要な発見を要約し、将来の治療法革新への道筋を示しました。
かゆみは、免疫細胞や皮膚細胞と相互作用する独自の神経回路を持っており、その解明は慢性的なかゆみに対する新たな治療法への道を開きます。2025年1月20日に学術誌『Current Biology』に掲載された総説で、UCバークレー校のリリアン・マーフィー氏（Lillian Murphy）、エレン・ランプキン氏（Ellen Lumpkin）、ダイアナ・バウティスタ氏（Diana Bautista）は、かゆみがどのようにして重要な防御メカニズムとして機能し、時に慢性的で衰弱させる状態へと変化するのかを説明しています。彼らの論文は、単に「「Itch（かゆみ）」」と題され、このユニークな感覚体験が、慢性の皮膚炎症に積極的な役割を果たし、治療標的として有望となりうる特殊な受容体によってどのように媒介されるかをまとめています(1)。
では、なぜ私たちはかゆみを経験するのでしょうか？
端的に言えば、かゆみは、あらゆる動物種が身体的な危害を避けることを可能にする、高度に保存された防御システムの一部です。
脅威からの即時撤退を引き起こす痛みとは異なり、かゆみは引っ掻き行動を促し、それによって脅威を取り除くことにつながります。言い換えれば、かゆみは、有毒な植物、病気を運ぶ昆虫、または有害な寄生虫から私たちを迅速に遠ざけるための警告システムとして機能しているのです。
かゆみは、外部の刺激物（蚊の唾液や植物の毒素など）と、アレルギー反応中に放出されて目や皮膚のかゆみを引き起こすヒスタミンなど、体内で生成される内部の化学物質の両方によって引き起こされます。
かゆみはどのようにして起こるのでしょうか？痒み刺激物質にさらされると、「かゆみ-ひっかきサイクル」として知られる保護的なカスケードが始まります。これは、特殊な体性感覚ニューロン（かゆみ受容神経、pruriceptors）がかゆみ刺激を電気インパルスに変換し、それが脳に伝えられることで引き起こされる、引っ掻きたいという衝動から始まります。このシグナル伝達により、私たちは病気を運ぶ昆虫などが病気を媒介する前に物理的に取り除くことができるのです。
さらに、私たちが引っ掻いている間、損傷した皮膚細胞は化学物質を放出し、潜在的な感染と戦うために免疫細胞を動員します。最後に、このサイクルの感情的な要素は、私たちに昆虫や有毒植物、その他のかゆみを引き起こす環境刺激物を避けるように教えます。
かゆみが慢性的で衰弱性になるとき
その保護的な役割にもかかわらず、かゆみは慢性化し、慢性的な痛みと同程度に不安、うつ病、生活の質の低下を引き起こすことがあります。現在の治療法はほとんど効果がなく、新しい治療標的を見つけ、新たな治療法を開発することの緊急性が浮き彫りになっています。
かつて慢性的なかゆみは、主に皮膚と免疫系の障害と見なされていましたが、科学者たちは現在、神経系の重要な役割を認識しています。臨床的証拠もこの神経の役割を裏付けています。例えば、自己免疫性皮膚疾患である乾癬の患者において、末梢神経の損傷後に劇的なかゆみの軽減が観察されています。これは、末梢ニューロンが炎症を駆動し、慢性的なかゆみの病態生理に寄与している可能性を示唆しています(2)。
かゆみに関する最近の発見は有望な新しい治療標的を提示
かゆみのメカニズムについて私たちが知っていることのほとんどはマウス研究によるものですが、研究によれば、基本的なかゆみの経路はマウスとヒトの間で大部分が保存されていることが示されています。シングルセル転写産物解析を機能的・解剖学的分析と組み合わせることで、研究者たちは皮膚に少なくとも4つの異なるタイプのかゆみ受容神経を同定しており、これらは新しい抗かゆみ治療の候補標的となる可能性があります。
MRGPRA3かゆみ受容神経は、様々なGタンパク質共役受容体とイオンチャネルを発現しており、広範囲の痒み刺激物質に応答することができます。注目すべき例は、マラリア治療薬のクロロキンで、治療を受けた患者の約半数でMRGPRA3かゆみ受容神経を介してかゆみを引き起こします。これは治療コンプライアンス低下の主な理由です。
NPPBかゆみ受容神経は、化学的および機械的なかゆみを媒介し、アレルギーや他の炎症性疾患に関連するマスト細胞性のかゆみの主要な標的です。これらの受容体は、ヒスタミン、セロトニン、炎症性脂質、さらにはPIEZO1イオンチャネルを介した機械的刺激に応答します。
MRGPRDかゆみ受容神経は、化学的なかゆみと痛みのシグナル伝達に応答します。特筆すべきは、トレーニング用サプリメントのβ-アラニンが、MRGPRDを介したかゆみと全身のチクチク感の主な引き金であることです。これらはβ-アラニン使用の一般的な副作用です。驚くべきことに、MRGPRDニューロンはβ-アラニン以外の既知の痒み刺激物質では活性化されません。
Toll様受容体5は、最初に免疫受容体として同定されましたが、現在ではニューロンを含む複数の細胞タイプで発現していることが知られています。かゆみの文脈では、TLR5かゆみ受容神経は、機械的なかゆみ（例えば、ウールが肌に触れたときに一部の人が経験する刺激的な感覚）を媒介する、接触に敏感な低閾値機械受容器と呼ばれます。TLR5を介したかゆみ伝達の正確なメカニズムはまだ解明されていません。
前述のように、多くのかゆみ受容神経はポリモーダルニューロンです。これは、それらが複数のタイプの刺激に応答し、痛みやかゆみを含む異なる感覚を生み出すことができることを意味します。例えば、TRPV1チャネルは唐辛子のカプサイシンに応答して痛みを引き起こしますが、ヒスタミンに応答するMRGPRA3かゆみ受容神経を介して活性化されるとかゆみを引き起こすこともあります。同様に、MRGPRDニューロンは刺激の強度に応じて痛みやかゆみの信号を送ることができます。強い刺激は痛みを引き起こし、痒み刺激物質からの弱い刺激はかゆみを引き起こします。この二重の活動は、痛みとかゆみの感覚の複雑な関係を説明するのに役立ちます。
上記のニューロンは、少なくとも2つの並行した経路、すなわち化学的なかゆみ回路と機械的なかゆみ回路を通じて、脊髄に信号を伝達します。痛み回路は抑制性介在ニューロンを介してかゆみの伝達を抑制することができ、これがかゆみ止めクリームに含まれるメントール（実際には痛み受容体を活性化する）のような冷却化合物がかゆみを和らげる理由を説明しています。一方で、痛みの抑制はかゆみを誘発することがあり、これがオピオイドがしばしば副作用としてかゆみを引き起こす理由です。
慢性的なかゆみにおける神経免疫相互作用
最近の発見により、かゆみ受容神経は単なる受動的なセンサーではなく、慢性の皮膚炎症における積極的な参加者であることが明らかになりました。これらのニューロンは、アトピー性皮膚炎などの疾患を駆動することが知られているIL-4、IL-13、IL-31、胸腺間質性リンパポエチンなどの炎症性サイトカインによって直接活性化されることがあります。
一度活性化されると、かゆみ受容神経はサブスタンスPやカルシトニン遺伝子関連ペプチドなどの神経ペプチドを放出し、免疫細胞を動員し血管透過性を高めることで炎症を増幅させます。これにより、ニューロン、免疫細胞、皮膚細胞が互いに継続的に活性化し合い、炎症とかゆみの両方を永続させる悪循環が生まれます。
これらの発見は、前述の乾癬のような疾患において、局所リドカインや神経終末を枯渇させるカプサイシンパッチなど、神経活動をブロックする薬剤がなぜかゆみと炎症の両方を軽減できるのかを説明するのに役立ちます。
新しい抗かゆみ療法への希望は？
神経免疫シグナル伝達に関する私たちの理解の進化は、慢性的なかゆみに対する有望な治療アプローチを後押ししています。例えば、ウパダシチニブ（2022年にアトピー性皮膚炎でFDA承認）のようなヤヌスキナーゼ阻害薬は、ニューロンと免疫細胞におけるサイトカインシグナル伝達をブロックします。さらに、IL-31阻害薬であるネモリズマブは、慢性的なかゆみを伴う結節性痒疹および中等度から重度のアトピー性皮膚炎の治療薬として2024年にFDAの承認を受けました。
別のアプローチは、痛みの経路が自然にかゆみの伝達を抑制する脊髄のκオピオイド受容体を標的とします。例えば、ジフェリケファリンやナルフラフィンのような薬剤は、これらの受容体を活性化して慢性腎臓病のかゆみを和らげます。
研究が痒み刺激物質、ニューロン、免疫細胞の間の複雑な相互作用を解き明かし続けるにつれて、世界中の何百万人もの慢性的なかゆみに苦しむ人々のためにより良い治療法が生まれることが期待されます。
References
- Murphy LN, et al. “Itch,” Current Biology 2025 Jan;35(2):R51-R57.
- Joseph T, Kurian J, Warwick DJ, Friedmann PS. “Unilateral Remission of Psoriasis Following Traumatic Nerve Palsy,” British Journal of Dermatology 2005 Jan;152(1):185-186.
