AIが創薬を加速！クローン病の原因菌だけを狙う新抗生物質「エンテロロリン」発見

 MITのコンピュータ科学・人工知能研究所（CSAIL）とカナダのマクマスター大学の研究者らは、より標的を絞ったアプローチをとる新しい化合物を特定しました。エンテロロリンと呼ばれるこの分子は、クローン病の症状悪化に関連する細菌群を抑制する一方で、残りのマイクロバイオーム（微生物叢）の大部分には影響を与えません。チームは生成AIモデルを使用し、この化合物がどのように機能するかを解明しました。このプロセスは通常数年かかりますが、今回はわずか数ヶ月に短縮されました。

 「この発見は、抗生物質開発における中心的な課題を物語っています」と、この研究に関する新しい論文（10月3日、Nature Micribiology誌「Discovery and Artificial Intelligence-Guided Mechanistic Elucidation of a Narrow-Spectrum Antibiotic（AIによる狭域抗菌薬の発見と作用機序の解明）」）のシニアオーサーであるジョン・ストークス博士（Jon Stokes, PhD）は述べています。ストークス博士は、マクマスター大学の生化学・生物医科学の助教であり、MITのアブドゥル・ラティフ・ジャミール・クリニック（機械学習・健康部門）の研究アフィリエイトでもあります。「問題は、シャーレの中で細菌を殺す分子を見つけることではありません。それは長い間できてきたことです。大きなハードルは、それらの分子が細菌内で実際に何をしているのかを解明することです。その詳細な理解なしには、これらの初期段階の抗生物質を患者さんのための安全で効果的な治療法に発展させることはできません。」

エンテロロリンは、問題を引き起こす細菌だけを叩くように設計された治療法である「精密抗生物質」への大きな一歩です。クローン病様の炎症を持つマウスモデルにおいて、この薬剤は大腸菌（腸内に生息し、症状を悪化させる可能性のある細菌）に照準を合わせる一方で、他のほとんどの微生物には影響を与えませんでした。エンテロロリンを投与されたマウスは、一般的な抗生物質であるバンコマイシンで治療されたマウスよりも回復が早く、より健康なマイクロバイオームを維持しました。

薬剤の作用機序（MOA）、つまり細菌細胞内で結合する分子標的を特定するには、通常、数年にわたる丹念な実験が必要です。ストークス博士の研究室はハイスループットスクリーニング法を用いてエンテロロリンを発見しましたが、その標的を特定することがボトルネックになるはずでした。

ここでチームは、MITの博士課程学生であるガブリエレ・コルソ氏（Gabriele Corso）とMITのレジーナ・バージレイ博士（Regina Barzilay, PhD）によってCSAILで開発された生成AIモデル「DiffDock」に注目しました。（バージレイ博士は最近、Time誌の「AI分野で最も影響力のある人々」の一人に選ばれ、2026年プレシジョン・メディシン・ワールド・カンファレンスのルミナリー・アワードの受賞者にも選ばれています。）

DiffDockは、低分子がタンパク質の結合ポケットにどのように適合するかを予測するために設計されましたが、これは構造生物学において非常に困難な問題です。従来のドッキングアルゴリズムは、スコアリング（点数付け）ルールを使用して可能な配置を検索しますが、しばしばノイズの多い（不正確な）結果を生み出します。DiffDockは代わりに、ドッキングを確率的推論の問題として捉えます。拡散モデルが推測を繰り返し洗練させ、最も可能性の高い結合モードに収束させるのです。

「わずか数分で、このモデルはエンテロロリンがLolCDEと呼ばれるタンパク質複合体に結合することを予測しました。これは特定の細菌でリポタンパク質を輸送するために不可欠なものです」と、ジャミール・クリニックの共同リーダーでもあるバージレイ博士は言います。「これは非常に具体的な手がかりであり、実験を置き換えるのではなく、実験を導くことができるものでした。」

ストークス博士のグループは、その予測を検証しました。DiffDockの予測を実験のGPSとして使用し、まず実験室でエンテロロリン耐性を持つ大腸菌の変異体を進化させました。これにより、変異体のDNAの変化がLolCDEにマッピングされることが明らかになりましたが、これはまさにDiffDockがエンテロロリンが結合すると予測した場所でした。

彼らはまた、薬剤に曝露されたときにどの細菌遺伝子がオンまたはオフになるかを調べるためにRNAシーケンス（RNA塩基配列解読）を実施し、さらにCRISPR（ゲノム編集技術）を使用して予想される標的の発現を選択的に抑制しました。これらの実験室での実験はすべて、リポタンパク質輸送に関連する経路の混乱を明らかにしましたが、これはDiffDockが予測した通りでした。

「計算モデルとウェットラボ（実際の実験）のデータが同じメカニズムを示しているのを見ると、何かを解明できたと信じ始めます」とストークス博士は語ります。

バージレイ博士にとって、このプロジェクトは、AIが生命科学でどのように使用されるかの変化を浮き彫りにするものです。「創薬におけるAIの利用の多くは、化学空間の探索、つまり活性を持つ可能性のある新しい分子の特定に関するものでした」と彼女は言います。「ここで私たちが示しているのは、AIがメカニズムに関する説明も提供できるということです。これは、分子を開発パイプラインに進める上で不可欠です。」 

この違いが重要なのは、作用機序（MOA）の研究が、しばしば創薬開発における主要な律速段階（全体の速度を決める遅い段階）となるためです。従来のアプローチでは、18ヶ月から2年、あるいはそれ以上かかり、数百万ドルの費用がかかることもあります。今回、MITとマクマスター大学のチームは、そのタイムラインを約6ヶ月に短縮し、コストもほんの一部に抑えました。

エンテロロリンはまだ開発の初期段階にありますが、実用化への翻訳（橋渡し研究）はすでに始まっています。ストークス博士のスピンアウト企業であるStoked Bio社は、この化合物のライセンスを取得し、ヒトでの使用可能性に向けてその特性を最適化しています。また、この分子の誘導体が、肺炎桿菌などの他の耐性病原体に対して有効かどうかの初期研究も進められています。すべてが順調に進めば、臨床試験が数年以内に始まる可能性があります。

研究者らは、より広範な影響も見ています。狭域抗生物質は、マイクロバイオームへの巻き添え被害なしに感染症を治療する方法として長い間求められてきましたが、発見と検証が困難でした。DiffDockのようなAIツールは、そのプロセスをより実用的なものにし、新世代の標的型抗菌薬を迅速に実現する可能性があります。

クローン病やその他の炎症性腸疾患の患者さんにとって、マイクロバイオームを不安定にすることなく症状を軽減する薬剤の登場は、生活の質の意味ある改善を意味するかもしれません。そして、より大きな視点で見れば、精密抗生物質は、増大する薬剤耐性（AMR）の脅威に取り組むのに役立つ可能性があります。

「私を興奮させるのは、この化合物だけではありません。AI、人間の直感、そして実験室での実験の適切な組み合わせによって、作用機序の解明をより迅速に行えるものとして考え始めることができるというアイデアです」とストークス博士は言います。「それは、クローン病だけでなく、多くの疾患に対する創薬のアプローチを変える可能性を秘めています。」

「私たちの健康に対する最大の課題の一つは、最良の抗生物質さえも回避する薬剤耐性菌の増加です」と、この論文には関与していないモントリオール大学の教授であり、インディアナ大学ブルーミントン校の名誉教授でもあるイヴ・ブラン博士（Yves Brun, PhD）は付け加えます。「AIは、これらの細菌との戦いにおいて重要なツールになりつつあります。この研究は、AI手法の強力かつエレガントな組み合わせを用いて、新しい抗生物質候補の作用機序を決定しています。これは、治療薬としての潜在的な開発における重要なステップです。」

コルソ氏、バージレイ博士、ストークス博士は、マクマスター大学の研究者であるデニス・B・カタクタン氏（Denise B. Catacutan）、ヴィアン・トラン氏（Vian Tran）、ジェレミー・アレクサンダー氏（Jeremie Alexander）、イェガネ・ユセフィ氏（Yeganeh Yousefi）、ミーガン・トゥ氏（Megan Tu）、スチュワート・マクレラン氏（Stewart McLellan）、ドミニク・テルティガス（Dominique Tertigas）、そして教授の​​ヤコブ・マゴラン氏（Jakob Magolan）、マイケル・スレット氏（Michael Surette）、エリック・ブラウン氏（Eric Brown）、ブライアン・クームス氏（Brian Coombes）と共に論文を執筆しました。

研究者らは、シーケンスデータを公共のリポジトリに投稿し、DiffDock-LのコードをGitHubで公開しました。

この記事は、レイチェル・ゴードン氏（Rachel Gordon）によるリリースに基づいています。

画像；AIを用いて1万を超える分子を精査した結果、研究者らは有害な腸内細菌の主要な経路を阻害する化合物「エンテロロリン（挿入）」を発見した。炎症性腸疾患（IBD）のマウスモデルにおいて、この化合物は腸内細菌叢の他の部分に影響を与えずに感染を緩和した。(Credit: Alex Shipps/MIT CSAIL, using assets from the researchers and Pexls)

[MIT news release] [McMaster news release] [Nature Microbiology abstract]