膠芽腫細胞内のプロテイン-プロテイン相互作用を標的とするデザイナーペプチドの発見で将来の治療への礎を築く研究

「私たちは膠芽腫におけるこれまで知られていなかったプロテイン間相互作用の役割を明らかにし、それに基づいてデザイナーペプチドを開発しました。これは、前臨床モデルでの主要な膠芽腫タイプすべての治療において高い治療効果を持つものです」と、発展的＆幹細胞生物学プログラムのシニアサイエンティストであるシー・ファン博士（Xi Huang）は述べています。「これが次世代の膠芽腫治療の基盤となる可能性があります。」そのNature Cancerの論文のタイトルは「A Designer Peptide Against the EAG2–Kvβ2 Potassium Channel Targets the Interaction of Cancer Cells and Neurons to Treat Glioblastoma（EAG2-Kvβ2カリウムチャネルに対するデザイナーペプチドは、がん細胞と神経細胞の相互作用を標的として膠芽腫を治療します）」です。

膠芽腫の侵襲性の鍵を握るプロテイン間相互作用

デザイナーペプチドの開発は、ファン博士と第一著者のウェイファン・ドン博士（Weifan Dong）が、膠芽腫細胞において非常に高い割合で存在する2つのプロテイン、EAG2とKvβ2が、がん細胞が健康な脳組織と接触する場所で相互作用していることを発見したことから始まりました。

「私たちはこれら2つのプロテインを詳しく調査し、それらが相互作用することで、このがんの侵襲性の本質となるカリウムチャネル複合体を形成していることを発見しました」と、ファン研究室の前の博士学生であり、現在のポスドクのドン博士は語っています。「驚くべきことに、このEAG2-Kvβ2カリウムチャネル複合体は、膠芽腫細胞でのみ形成され、健康な細胞では見られません。」

この発見に興奮し、ファン博士のチームは、この特定の相互作用を膠芽腫治療の潜在的な標的として研究を進めることにしました。彼らは、EAG2-Kvβ2の相互作用が神経細胞と膠芽腫細胞とのコミュニケーションに必要であり、腫瘍の成長、侵入、および化学療法への抵抗性を促進することを明らかにしました。デザイナーペプチドは、プロテイン間相互作用の発生を防ぎ、成長を遅らせ、周囲の細胞へのがんの拡散を抑制します。前臨床モデルにおいて、デザイナーペプチドは、膠芽腫のすべてのサブタイプの膠芽腫細胞の死をもたらしました。

「テモゾロミドに耐性を持つ腫瘍でさえも、デザイナーペプチドに反応しました」とファン博士は語っています。「しかし、副作用は観察されませんでした。これは、EAG2-Kvβ2の相互作用ががん細胞でのみ見られるためと思われます。」

次世代治療の構築へ

この8年間の研究の過程で、研究チームはSickKidsコミュニティ全体のリーダーたちから重要な洞察とサポートを受け取りました。神経科学＆精神保健プログラムのシニアサイエンティスト、ルー・ヤン ワン博士（Lu-Yang Wang）、分子医学プログラムのシニアサイエンティストでありSPARC Drug Discoveryの共同ディレクターであるロマン・メルニク博士（Roman Melnyk）、および発展的＆幹細胞生物学プログラムのシニアサイエンティスト、ピーター・ダークス博士（Peter Dirks）がいます。

現在、SickKidsのIndustry Partnerships & Commercialization（IP&C）のサポートを受けて、ファン博士のデザイナーペプチドの発見は、Patent Cooperation Treaty（PCT）の申請によって保護されています。また、IP&Cが主導する商業化の取り組みが進行中です。チームはこのデザイナーペプチドをできるだけ早く臨床試験に進めるための前臨床研究を完了する予定です。

「私たちの研究は、SickKidsの活気ある研究コミュニティから非常に多くの恩恵を受けています」と、がんバイオフィジックスのカナダ研究講座を持つファン博士は述べています。「私たちは、デザイナーペプチドの潜在能力を最大限に活かすため、他の科学者や産業界のパートナーと緊密に連携し、研究をラボから最も必要としている人々の手に渡すための取り組みを続けています。」

[News release] [Nature Cancer abstract]