マサチューセッツ総合病院（MGH）とブリガム・アンド・ウィメンズ病院（BWH）の研究チームは、mRNAナノ粒子を用いて肝臓癌の腫瘍微小環境を再プログラム化した。この技術は、COVID-19ワクチンに使われているものと同様で、肝臓だけでなく他の種類の癌でも変異している癌抑制因子であるp53マスターレギュレーター遺伝子の機能を回復させた。このp53 mRNAナノ粒子を免疫チェックポイント阻害剤と併用すると、肝細胞癌実験モデルにおいて、腫瘍増殖の抑制を誘導するだけでなく、抗腫瘍免疫反応を有意に増加させることができたという。
本研究成果は、2022年2月9日にNature Communications誌のオンライン版に掲載された。このオープンアクセス論文は「p53 mRNAナノセラピーと免疫チェックポイント阻害剤の併用により、癌治療に有効な免疫微小環境が再プログラム化される（Combining p53 mRNA Nanotherapy with Immune Checkpoint Blockade Reprograms the Immune Microenvironment for Effective Cancer Therapy）」と題されている。
BWHのナノメディシンセンターの共同研究者であるJinjun Shi博士は、MGHの肝臓癌生物学者で共同研究者のDan G. Duda博士とともに、このプラットフォームを開発した。Shi博士は「この新しいアプローチにより、我々は、mRNAナノ粒子を用いて、腫瘍細胞の特定の経路を標的にしている。この小さな粒子が、細胞にタンパク質を構築する指示を与え、肝細胞癌の場合、腫瘍の成長を遅らせ、免疫療法による治療に腫瘍がより反応するようにした。」と述べている。
肝細胞癌は肝臓癌の中で最も多く、死亡率が高く、患者の予後が悪いことが特徴だ。免疫チェックポイント阻害剤は、身体の免疫システムが癌細胞を認識し攻撃することを可能にする画期的な新薬で、肝細胞癌の治療に有効であることが示されているが、ほとんどの患者は恩恵を受けることがない。この耐性を克服するために、抗VEGF薬や放射線治療などの既存の治療法と組み合わせて、免疫チェックポイント阻害剤を改良する複数の戦略が開発されている。しかし、これらのアプローチでさえ、一部の患者にしか効果が期待できないため、新たな併用療法が急務となっている。
COVID-19ワクチンにおけるmRNAの成功に勇気づけられたShi博士は、この技術を（一定の修正を加えた上で）癌細胞の標的に応用することを決意した。彼は、MGHの研究室で免疫療法に反応する肝腫瘍の微小環境を分析するための高度な動物モデルを作成していたDuda博士とチームを組み、肝腫瘍の微小環境に対する免疫療法を開発した。彼らは、肝細胞癌の3分の1以上でその機能が失われている癌抑制遺伝子p53の機能喪失を回復させるmRNAナノ粒子戦略を開発し、最適化した。その結果、免疫チェックポイント阻害剤療法の一環として、癌細胞と免疫細胞の相互作用を調節することにより、p53が腫瘍微小環境を制御している証拠を発見した。
「我々は以前、肝臓癌細胞が発現するケモカイン受容体であるCXCR4を標的とし、キナーゼ阻害剤などの薬剤を選択的に共輸送するナノ粒子を開発した」「このプラットフォームを応用して、CXCR4を郵便番号のように使って、治療用mRNAを内包したナノ粒子で腫瘍を選択的に標的化するようにした。このナノメディシンを、肝細胞癌患者の標準的な免疫療法である抗プログラム死受容体1（PD-1）抗体と組み合わせると、p53発現を回復させることにより、腫瘍微小環境のグローバルなリプログラミングと腫瘍反応を誘導した。」とDuda博士は説明している。
研究チームの次のステップは、動物モデルから臨床試験で患者に研究を移すことだ。「科学者らは、癌抑制経路を標的とする効果的な方法を見つけるために何十年も苦労してきた」「我々の概念実証研究は、p53 mRNAナノ粒子と免疫チェックポイント阻害剤の併用が有効であるだけでなく、肝細胞癌や他の癌の可能性において免疫抑制を逆転させることによって大きな変化をもたらす可能性があることを明確に示した、エキサイティングな開発だ。」と、Shi博士は強調した。
Shi博士はハーバード・メディカル・スクール（HMS）の麻酔科の教授。Duda博士はハーバード・メディカル・スクールの放射線腫瘍学准教授であり、MGHのGI放射線腫瘍学のトランスレーショナル・リサーチのディレクターである。Yuling Xiao博士と Jiang Chen博士は、この研究の主執筆者で、HMSの博士研究員である。
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ゲノムの番人と呼ばれるp53タンパク質（青）は、DNA（ピンク）の損傷を感知し、保護反応を引き起こす。
BioQuick News：Researchers Restore Function in Gene (p53) That Can Suppress Liver Cancer and Enhance Immunotherapy
[News release] [Nature Communications article]
